徐文江 謝青 郭宏 高龍 吳若晨 馮壽鈺 李婕

(寶雞市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 寶雞 721000)

肺癌屬于常見腫瘤類型[1]，但由于上述癌癥早期癥狀不顯著，導(dǎo)致大約80%患者確診時常處于中晚期[2]，錯失了手術(shù)治療最佳時機(jī)，故只能選擇其他治療方案?；煂儆谀壳爸委熤型砥诜伟┏Ｒ姺桨?，對抑制病灶增殖具有積極作用，但毒副作用較強(qiáng)，且可對機(jī)體產(chǎn)生一定損傷，毒副作用導(dǎo)致患者耐受程度降低，不能堅持完成整個周期的治療，影響患者用藥依從性[3-4]。單純化療后患者客觀緩解率，生化因子，藥物毒副等指標(biāo)均有變化，可作為臨床觀察指標(biāo)，為改善上述問題，有必要聯(lián)用中藥干預(yù)方案，中藥干預(yù)主要以“扶正固本”為原則。近些年較多研究證實[5-7]，中醫(yī)療法在防治腫瘤方面獲得了較好的效果，有助于減輕化療毒副反應(yīng)，延長患者生存期。

李成綱教授(以下簡稱李老師),1937年生于鳳翔，1964年畢業(yè)于陜西中醫(yī)學(xué)院，全國第二批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師、陜西省名老中醫(yī)、從醫(yī)50余載，博覽群書，廣采眾長，善治內(nèi)科多發(fā)病及疑難雜癥。經(jīng)驗方清金麥莖湯由麥門冬湯、葦莖湯和張錫純清金解毒湯化裁而來，組方如下：麥冬、北沙參(西洋參)、姜半夏、山藥、蘆根、薏苡仁、冬瓜仁、桃仁、乳香、沒藥、黃芪、玄參、牛蒡子、貝母、知母、三七、蜈蚣組成，李老師運(yùn)用本方治療肺津損傷，痰瘀互結(jié)之證，療效甚佳。

1 資料與方法

1.1基本資料 隨機(jī)將2018年1月—2020年12月我院58例肺癌化療患者分為兩組，一組為對照組，一組為治療組，每組29例。

表1 兩組患者一般情況表

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照：2011年版《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》[8]和《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南》(2020 版)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)診斷或病理學(xué)診斷確診為原發(fā)性支氣管肺癌。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(2016 年)、全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學(xué)》。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2011年版《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》[8]肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)或組織學(xué)等檢查確診；②預(yù)計生存期大于半年者；③40～80歲者；④臨床分期為Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期者；⑤神志清醒，能正常溝通者；⑥簽署知情協(xié)議者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①藥物過敏史者；②化療耐受性差或化療禁忌證者；③入院前6個月接受放化療、手術(shù)等治療者；④并發(fā)其他腫瘤者；⑤合并心腦血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染者；⑥腫瘤轉(zhuǎn)移者；⑦精神異常者。

1.5治療方法 對照組29例患者施行單純化療，即于每化療周期的第1 d、8 d給予患者靜脈滴注1000 mg·m-2吉西他濱(國藥準(zhǔn)字H20093404；生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司，規(guī)格：1.0 g)，半小時滴完，第1～5 d給予患者靜脈滴注20 mg·m-2順鉑(國藥準(zhǔn)字H37021358；生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，規(guī)格：10 mg)，以3 w為一化療周期，連續(xù)化療3個周期。

治療組29例患者施行化療+麥門冬湯合葦莖湯加減治療，化療的方法及用藥劑量同對照組，同時，給予患者口服清金麥莖湯加減，每天一劑，水煎300 mL分早晚2次服用。組方：麥冬60 g、北沙參20 g、姜半夏12 g、山藥60 g、蘆根10 g、薏苡仁30 g、冬瓜仁10 g、桃仁10 g、乳香10 g、沒藥10 g、黃芪30 g、玄參10 g、牛蒡子10 g、貝母10 g、知母10 g、甘草6 g。并結(jié)合患者癥狀加減藥物：咳甚者加冬花10 g，紫菀10 g；瘀甚者，可添加丹參15 g，三七末3 g(沖服)蜈蚣1條；痰甚者，加膽南星9 g；咽干者，沙參加量30 g，西洋參10 g；反酸者，加海螵蛸30 g；嘔吐甚者，加竹茹12 g；失眠者，加夜交藤30 g；氣虛者，加炒白術(shù)15 g；陰虛火旺者，加生地黃10 g、牡丹皮9 g；情志不暢者，加柴胡10 g、郁金10 g；以3 w為一周期，連續(xù)治療3個周期。

1.6指標(biāo)評估

1.6.1療效評估 參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)療效評價結(jié)果[10]，近期療效[11]：總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，統(tǒng)計CR+PR占比。疾病進(jìn)展(PD，progressive disease)，疾病穩(wěn)定(stable disease,SD) 靶，部分緩解(partial response，PR)，完全緩解(complete response，CR)四個等級，病灶全部消失，且超1個月以上為CR(完全緩解)；病灶消失大于50%，且超1個月以上為PR(部分緩解)；病灶消失不超過50%或增大少于25%，且超1個月以上為SD(病情穩(wěn)定)；出現(xiàn)新病灶，或病灶增加超25%為PD(病情進(jìn)展)。

1.6.2生化因子評估 評估Hs-CRP、IL-2、白細(xì)胞IL-6水平變化，腫瘤標(biāo)志物：CEA、CYFRA211、CA125的水平變化。

1.6.3藥物毒性反應(yīng)發(fā)生情況 依據(jù)衛(wèi)生部制定的關(guān)于藥物毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[12]：共分為輕度毒性-Ⅰ級、中度毒性-Ⅱ級、重度毒性-Ⅲ級、危及生命健康或患者正?；顒?Ⅳ級、死于毒性反應(yīng)-Ⅴ級。對比兩組惡心嘔吐、骨髓抑制、皮膚損害、過敏反應(yīng)及白細(xì)胞減少等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6.4經(jīng)濟(jì)學(xué)評價 成本模型建立 本研究根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2020版》[13]，從患者角度出發(fā)，確定成本為直接成本，即 C=藥費(fèi)+病房費(fèi)+護(hù)理費(fèi)+檢驗費(fèi)+毒副作用費(fèi)用。成本計算與確認(rèn):根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價要素，成本包括直接成本和間接成本，隱形成本不予考慮。其中，直接醫(yī)療成本包括掛號費(fèi)、診療費(fèi)、藥費(fèi)、檢查費(fèi)、住院費(fèi)、手術(shù)費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、監(jiān)護(hù)費(fèi)、材料費(fèi)和其他保健成本等,通過收集住院患者的醫(yī)院收費(fèi)單據(jù)獲得;直接非醫(yī)療成本 包括交通費(fèi)、食宿費(fèi)、營養(yǎng)費(fèi)等,通過對患者或患者家屬調(diào)查獲得;間接成本包括患者及其家屬的工資損失。評價方法[14]:本研究的評估指標(biāo)是增量成本-效果比 (ICER)。ICER=(治療組本-對照組成本)/(治療組近期療效-對照組近期療效)，成本效果分析選擇達(dá)到某一療效時成本最低的治療方案，彌補(bǔ)單獨分析成本或療效方法的不足。增量成本-效果比(ICER )是在某種方案基礎(chǔ)上，實施另一種方案時增加一個單位效果所需消耗的增量成本。

2 結(jié)果

2.1對比兩組近期療效 治療組客觀緩解率(65.52%)較對照組(37.93%)升高，P<0.05，如表2。

表2 對比兩組近期療效[n(%)]

2.2對比兩組炎性因子水平 治療組治療后IL-2水平較對照組更高，且IL-6、Hs-CRP水平較對照組降低，P<0.05，如表3。

表3 對比兩組炎性因子水平

2.3對比兩組腫瘤標(biāo)志物水平 治療組治療后CEA、CA125、CYFRA211水平均較對照組減低，P<0.05，如表4。

表4 對比兩組VEGF、CA19-9、CYFRA21-1水平

2.4對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率 對比兩組藥物毒性反應(yīng)發(fā)生情況可見，治療組較對照組均更為輕微，組間差異顯著(P<0.05)，見表5。

表5 兩組藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況對比(n)

2.5兩組患者的治療成本分析及成本效果分析(元) 由表6、表7可知，中藥組干預(yù)治療后患者并未多付出總的治療成本(P>0.05)，無統(tǒng)計學(xué)意義，治療組成本略高，臨床療效較好，成本效果低。對照組成本最低，臨床療效較差，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，治療組在增效、減毒的同時，并未給患者增加額外負(fù)擔(dān)，具有相對經(jīng)濟(jì)性，為優(yōu)選方案。

表6 兩組患者的治療成本分析(元)

表7 成本效果分析

3 討論

中醫(yī)學(xué)無肺癌的名稱，從其臨床癥狀將其歸屬于“肺積”“痞癖”“咳嗽”“肺痿”等范疇。如《難經(jīng)》曰：“肺之積，名曰息賁，在右脅下，復(fù)大如杯，久不己，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅?！薄度数S直指附遺方論》記載：“癌者上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂?！边@說明了癌腫的特點，主要是由于臟腑虛弱、現(xiàn)代病機(jī)認(rèn)為正氣不足、氣血運(yùn)行失調(diào)，導(dǎo)致氣滯血瘀、脈絡(luò)堵塞，進(jìn)而引發(fā)水濕運(yùn)化不利，日久成痰，痰毒互結(jié)于肺所致[15-17]，有研究[18]統(tǒng)計 2903 例非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果顯示其中陰虛內(nèi)熱證與氣陰兩虛證最為常見。戴隨等[19]研究發(fā)現(xiàn)肺癌中醫(yī)證型癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)、細(xì)胞角蛋白 19 片段(CYFRA21-1)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明生化指標(biāo)的變化在中醫(yī)治療的評價中的價值?；熕幘哂袕?qiáng)烈毒副作用，耗氣傷陰，加重陰陽失衡，患者不良反應(yīng)頻作，李老師認(rèn)為肺癌多以“亡津液”為主，《傷寒雜病論》中關(guān)于急危重癥的治療處處可見護(hù)津液的宗旨。正如冉雪峰所言：“一部傷寒論,純?yōu)榫冉蛞?。”李老師說傷寒如此，癌癥其出右乎？現(xiàn)代研究中[20]，從中醫(yī)“痰” 的認(rèn)識出發(fā)，認(rèn)為腫瘤炎性微環(huán)境實質(zhì)是津液代謝異常，“痰” 與炎性微環(huán)境屬于中西醫(yī)對同一病理產(chǎn)物不同的理解，痰濁是癌病形成的關(guān)鍵，炎—癌轉(zhuǎn)化即是津液代謝異常的漸進(jìn)過程。

李老師自擬清金麥莖湯，由清金解毒散、麥門冬湯、千金葦莖湯三方化裁而來，認(rèn)為麥門冬湯具有滋養(yǎng)肺胃、培土生金的功效[21]，“該方之妙唯在麥冬之量爾”，麥冬最少30 g起，是其見效的標(biāo)準(zhǔn)，此乃經(jīng)方不傳之秘；其另一經(jīng)驗以山藥代粳米，而葦莖湯具有清肺化痰、逐瘀排膿的功效[22]。前者善治肺胃陰虛之證，后者善治痰瘀互結(jié)、熱毒壅肺之證。本研究對肺癌化療患者施行麥門冬湯合葦莖湯加減治療獲得了較好的效果，這主要是由于藥方中的麥冬具有滋陰生津、潤肺止渴的功效；葦莖具有清肺宣壅、排膿滌痰的功效；川芎具有行氣活血、化瘀散結(jié)的功效，半夏具有降逆下氣、燥濕化痰的功效，和麥冬聯(lián)用可起到開胃行津、潤肺的作用；冬瓜仁具有清肺化痰、消痛排膿的功效，和葦莖聯(lián)用能明顯增強(qiáng)療效；清金解毒散，其方之妙在主藥乳香、沒藥，黃芪?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》云“主癰疽、久敗瘡、排膿止痛”，李老師認(rèn)為黃芪養(yǎng)陰生津、健脾益氣乃知本經(jīng)之意爾；薏苡仁具有清肺排膿、利腸滲濕的功效；浙貝具有清熱化痰、開郁散結(jié)的功效；該方用血肉有情之品蜈蚣，李老師認(rèn)為蜈蚣其久居濕地，其性陽，其性善破，故該藥臨床常用之，諸藥聯(lián)合使用以為君，以千金方為臣，以清金解毒方為佐使，李老師認(rèn)為純陰滋補(bǔ)之品治療癌病療效甚微，其原因在于“善補(bǔ)陰者，必于陽中求陰，陰得陽升而源泉不竭”。

此次研究顯示，治療組客觀緩解率(65.52%)明顯升高，P<0.05，提示在化療基礎(chǔ)上對患者聯(lián)用清金麥莖湯加減治療能明顯增強(qiáng)抗腫瘤效果，抑制病灶繁殖，對控制病情進(jìn)展具有積極意義。研究證實，IL-6、Hs-CRP增多有助于促進(jìn)癌細(xì)胞生長、繁殖，而IL-2降低則意味著機(jī)體免疫機(jī)能減弱，本文數(shù)據(jù)顯示，治療組治療后IL-2水平較對照組更高，且IL-6、Hs-CRP水平較對照組降低，提示對患者運(yùn)用該方治療后，其機(jī)體免疫功能會出現(xiàn)不同程度升高，對抑制癌細(xì)胞生長具有一定作用。研究表明CEA、CYFRA211、CA125 三種腫瘤標(biāo)志物與肺癌關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較大，對評估癌癥患者療效及預(yù)后具有較好指導(dǎo)作用，數(shù)據(jù)顯示，治療組治療后CEA、CYFRA211、CA125 水平均較對照組更低，提示運(yùn)用該方治療有助于抑制腫瘤標(biāo)志物生成，對腫瘤病灶的增殖、轉(zhuǎn)移具有較好抑制作用。同時，在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，治療組較對照組更低，這為患者能堅持完成整個治療計劃提供了基礎(chǔ)。經(jīng)濟(jì)學(xué)評價表明：治療后第 7 d、14 d、21 d，治療組與對照組人均總成本差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義P>0.05,2種治療方案的成本效果比/增量成本效果比分別為:治療組為 241.44元/22.33元,對照組為 400.91元/0元，且使用中藥聯(lián)合后患者未多付出總的治療成本，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度上來看是值得推廣的，提示在化療基礎(chǔ)上聯(lián)用李成綱教授經(jīng)驗方清金麥莖湯十分可行。

綜上所得，對肺癌化療患者運(yùn)用清金麥莖湯治療不僅可以緩解臨床癥狀，降低相關(guān)生化指標(biāo)，提高免疫，減輕藥物毒副作用，而且對名老中醫(yī)經(jīng)驗方進(jìn)一步挖掘分析及傳承提供了基礎(chǔ)。