郝長臻，高子豪，孫澤家，王瑋（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科，北京 100020）

移植后淋巴增殖性疾?。╬ost-transplant lymphoproliferative disorders，PTLD）是一種移植術后潛在的致命并發(fā)癥，特征為免疫抑制患者出現(xiàn)異常的淋巴細胞增殖［1-3］。PTLD 發(fā)病率國內外存在差異，在美國成人腎移植PTLD 的發(fā)病率僅次于皮膚癌。而在我國，泌尿系統(tǒng)腫瘤仍是腎移植受者的主要惡性腫瘤，術后1 年和5 年PTLD 的發(fā)病率分別為0.2%和0.6%［4］。另有研究發(fā)現(xiàn)PTLD 的發(fā)病率呈雙峰分布，患者在移植后第1 年內和10 年后的發(fā)病率最高［5］?；颊咭话惚憩F(xiàn)為惡性病變的癥狀與體征，往往不具有特異性，在臨床診療過程中容易被忽視。現(xiàn)分析3 例PTLD 患者的臨床資料，探討PTLD 的臨床、病理學特征及診療思路，并對相關文獻進行復習，旨在加強臨床醫(yī)師對此病的理解與認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院從2010 — 2022 年診治過的確診PTLD 患者3 例。3 例患者均為男性，原發(fā)病包括IgA 腎病2 例，高血壓腎病1 例。3 例均為首次腎移植，腎源均為尸體供腎?；颊呓邮苣I移植的年齡分別為33、44、71 歲。移植后至確診PTLD 時間分別為5、6、120 個月。3 例患者術后均應用抗胸腺細胞球蛋白多克隆抗體進行免疫誘導治療，隨后采用三聯(lián)免疫抑制方案，2 例為他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松，1 例為環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松?；颊咭话闱闆r見表1。

表1 3 例受者一般情況

1.2 臨床檢查指標：患者入院后均行影像學檢查、EB 病毒檢測、病理檢查及免疫組織化學檢查。

2 結 果

2.1 診療經(jīng)過及治療方案

2.1.1 第1 例：患者移植術后5 個月因“吞咽困難”就診。行胸部增強CT 提示食管裂孔處巨大腫塊、兩肺多發(fā)結節(jié)?？紤]肺部惡性腫瘤可能，為明確診斷行縱膈占位及肺結節(jié)活檢，結果顯示小圓細胞惡性腫瘤。免疫組化：CD20（+），CD22（+），PAX-5（+），ALK（+），Bcl-2（70%+），Bcl-6（+），CD10（+），CD138（-），CD23（-），CD3（-），CD30（-），CD5（-），MUM-1（-），EBER（+）＞200/HPF?？紤]為（縱膈、肺）移植后淋巴組織增殖性疾病，EBV 陽性漿細胞腫瘤。EB 病毒基因分型5.69×103U/ml。為明確有無其他部位轉移灶，行全身影像學檢查，胸腰椎MRI 提示：腹膜后軟組織腫物；右側胸腔積液，伴胸膜結節(jié)狀腫物；腰椎及附件彌漫性信號異常，結合病史考慮為PTLD。治療方案：免疫抑制劑方案由“他克莫司1.5 mg Q 12 h +嗎替麥考酚酯750 mg Q 12 h +潑尼松5 mg Qd”改為“雷帕霉素0.5 mg Qd +嗎替麥考酚酯500 mg Q 12 h +潑尼松5 mg Qd”，加用阿昔洛韋抗EB 病毒感染，另予患者375 mg/m2利妥昔單抗4 周期靶向治療。

2.1.2 第2 例：患者移植術后6 個月因“咽痛伴淋巴結腫大”就診。查體發(fā)現(xiàn)右側頸部淋巴結及腹股溝淋巴結腫大，無壓痛。完善頸部淋巴結活檢，免疫組化：CD20（+），PAX-5（+），CD79a（-），CD3（-），KI67 ＞50%，CD10（-），BCL-6（+），BCL-2（80%+），C-MYC（10%+），MUM-1（+），CD5（-），CD30（+），EBER（+） ＞200/HPF。病理提示為移植后非霍奇金大B 細胞性淋巴瘤，伴EBV 感染。住院期間，患者間斷出現(xiàn)便血，行腸鏡檢查示：距肛門30 cm 乙狀結腸及距肛門8 cm 直腸可見巨大深鑿潰瘍。經(jīng)病理活檢診斷為移植后EBV 陽性彌漫性大B 細胞淋巴瘤。為明確有無其他結外器官轉移，行腹部及盆腔增強CT，結果顯示腹腔、腹膜后、右側髂外動脈區(qū)域和右側腹股溝區(qū)域有淋巴結腫大。治療方案：患者免疫抑制劑方案由“他克莫司1 mg Q 12 h +嗎替麥考酚酯500 mg Q 12 h +潑尼松10 mg Qd”改為“他克莫司0.5 mg Q 12 h +潑尼松5 mg Qd”，停用抗代謝藥物，此外患者接受4 個周期的375 mg/m2利妥昔單抗靶向治療。

2.1.3 第3 例：患者移植后120 個月因“雙側鎖骨下淋巴結腫大”就診。完善腹部CT 發(fā)現(xiàn)腹腔內及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結。為明確診斷行右側鎖骨上淋巴結活檢，免疫組化：CD19（+），CD20（+），CD22（+），PAX-5（+），ALK（+），Bcl-2（70%+），Bcl-6（+），CD10（+），CD138（-），CD23（-），CD3（-），CD30（-），CD5（-），CMYC（＜40%+），KI67（70%+），MUM-1（-）。原位雜交：EBER（-），EBER 陽性對照（+）。病理提示為非霍奇金淋巴瘤，彌漫大B 細胞淋巴瘤。完善PET-CT 示：多發(fā)腫大淋巴結及皮下/肌間結節(jié)，右側扁桃體稍顯腫大，左肺下葉背段結節(jié)，胃大彎側兩處胃壁結節(jié)樣增厚，伴代謝活性增高，結合病史考慮PTLD。EB 病毒基因分型5.88×103U/ml。治療方案：患者免疫抑制劑方案由“環(huán)孢素75 mg，Q 12 h +嗎替麥考酚酯500 mg，Q 12 h +潑尼松10 mg，Qd”改為“環(huán)孢素50 mg，Q 12 h +嗎替麥考酚酯250 mg，Q 12 h +潑尼松5 mg，Qd”。先予患者2 周期375 mg/m2利妥昔單抗靶向治療，單藥效果不佳，后改用R-CHOP方案〔利 妥 昔 單 抗375 mg/m2（d1）、環(huán)磷酰胺750 mg/m2（d3）、多柔比星20 mg/m2（d3）、長春新堿1.4 mg/m2（d3）、潑尼松100 mg （d3 ～d7）〕化療，共8 個周期。

2.2 隨訪及轉歸：例1 患者治療后行PET-CT 檢查提示肺部、縱隔、腹膜后、胸膜、腰椎及附件病灶減小，代謝活性明顯降低。最近1 次復查增強CT 顯示上述病灶較前明顯減小，現(xiàn)規(guī)律隨訪。例2 患者治療完成后影像學評估顯示：與治療前相比，放射性核素在頸部淋巴結、移植腎、腹膜后和腹股溝淋巴結中的積聚減少。結腸鏡檢查可見腸潰瘍瘢痕形成，病理活檢未發(fā)現(xiàn)任何異型細胞。出院后患者多次隨訪病情穩(wěn)定，最近1 次復查腹部增強MRI 顯示病灶已完全消失。例3 患者治療結束后完善PET-CT 檢查結果表明與治療前相比，全身病灶代謝活性明顯降低。最近一次影像學復查提示病灶較前明顯減小，現(xiàn)持續(xù)隨訪。

3 討 論

PTLD 是一組異質性淋巴增殖性疾病，根據(jù)WHO［6］的分類，其主要包括：① 漿細胞增生性PTLD；② 傳染性單核細胞增多癥樣PTLD；③ 鮮紅濾泡增生性PTLD；④ 多形性PTLD；⑤ 單形性PTLD（B 和T/NK 細胞類型）；⑥ 經(jīng)典霍奇金淋巴瘤PTLD。腎移植后PTLD 一般表現(xiàn)為惡性病變的癥狀和體征，往往與累及部位有關，不具有特異性。常見的受累部位包括胃腸道、肺、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及移植器官本體［7］。90%以上的患者伴有結外浸潤［8］，可發(fā)生于任何部位。本篇報告中3 例患者除淋巴結外均有其他部位受累，例1 患者結外累及肺部，易誤診為腎移植術后肺部惡性腫瘤；例2 患者結外受累部位為腸道，例3 患者結外累及器官為肺部及胃。因此，當移植受者出現(xiàn)淋巴結腫大等癥狀時，應警惕此病的發(fā)生。

3.1 病因：大多數(shù)PTLD 疾病發(fā)生與EBV 感染密切相關，研究表明超過50%的PTLD 患者存在EBV 感染［9］，本篇報告3 例患者均為EBV 感染者。實際上，90%以上的人群感染了該病毒［3］，但因該病毒與宿主免疫系統(tǒng)維持著動態(tài)平衡，所以大部分健康人群并未發(fā)病。其一般通過接觸含有病毒的口腔分泌物傳播，隨后經(jīng)由口咽部的上皮細胞或幼稚B細胞進入宿主［10］。通常EBV的主要靶點為B細胞，但也可感染T 細胞和上皮細胞［9］。識別到B 細胞后，EBV 表面蛋白gp350 與B 細胞表面受體蛋白CD21 及人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-Ⅱ類分子結合，促進EBV 進入B 細胞。在免疫功能正常的個體中，大部分感染EBV 的B 細胞被CD8+細胞毒性T 淋巴細胞清除。但是在尚存的受感染B 細胞中，病毒可限制病毒基因表達（除了膜蛋白LMP），誘導B 細胞進入慢性潛伏期。表達的潛伏蛋白可驅動幼稚B 淋巴細胞分化為記憶細胞，隨后記憶細胞中的EBV 表達關閉，使受感染的記憶細胞與宿主其他記憶細胞無法被區(qū)分，從而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測［7，11］。然而，潛伏感染的患者移植后應用免疫抑制劑會破壞免疫系統(tǒng)和潛伏病毒之間的平衡，導致EBV 的重新激活。在免疫抑制患者中，感染EBV 的記憶細胞數(shù)量要高于免疫正常人群的50 倍以上。當T 細胞數(shù)量和功能下降時，淋巴增殖性母細胞無法被EBV 特異性細胞毒性T 細胞限制，生長不受抑制，最終導致PTLD［12-13］。

3.2 危險因素：雖然不同的研究之間未達成一致，但目前已經(jīng)確定了幾種PTLD 的危險因素。① 移植后應用免疫抑制劑。由于移植受者一般應用多藥聯(lián)合免疫抑制方案，所以很難闡明單種藥物在PTLD 發(fā)生發(fā)展中的作用。有研究發(fā)現(xiàn)決定PTLD發(fā)病率的是免疫抑制的總狀態(tài)，而非某種單獨應用的藥物［14］。但也有研究表明應用T 細胞清除劑ATG 可增加發(fā)生PTLD 的風險［15］。本文中3 例患者均應用ATG 誘導免疫治療，與上述研究結果一致。② HLA 錯配程度。不同的HLA-Ⅰ類基因和HLA-Ⅱ類基因與PTLD 發(fā)病率相關，研究表明HLA-A26、HLA-B18、HLA-B21 和HLA-B40 發(fā)病風險增加；HLA-A3 和HLA-DR7 發(fā)病風險降低［16-17］。其中的機制并未完全闡明，可能是由于不同HLA 影響EBV 來源的抗原遞呈效率以及對潛伏EBV 感染的控制。本文中2 例患者HLA 錯配數(shù)為3，1 例患者HLA 錯配數(shù)為4。③ 供受者EBV血清學不匹配。研究表明腎移植術前EBV 陰性受者發(fā)生PTLD 的風險遠遠高于潛伏感染患者［11］，特別是當受者血清EBV 陰性而供體血清EBV 陽性時，PTLD 的發(fā)生風險明顯增加。其機制并不完全明確，可能是受者體內缺乏針對EBV 的特異性細胞毒性T 細胞，在接受EBV 陽性供體器官后，受感染的B 淋巴細胞可發(fā)生強烈的增殖復制，進而導致PTLD。本文3 例患者及相應供者移植前均未檢測EBV 感染狀態(tài)，故今后應注意受者及供者移植前EBV 血清學匹配情況。對于這種EBV 陽性供體和EBV 陰性受者的腎移植，必須在術后1 年內密切監(jiān)測EBV 載量。研究建議移植術后前3 個月內每2 周檢測1 次EBV 載量，隨后3 個月每個月檢測1 次，最后6 個月每3 個月檢測1 次［7］。目前對于EBV 載量增加的自然過程知之甚少，且實驗室間EBV 載量檢測結果的變異性高，所以無法確定需要啟動進一步研究或者預防性治療的EBV 載量閾值。且研究表明預防性抗病毒治療對于EBV陽性PTLD 的發(fā)病率無明顯影響，故不建議提前應用抗病毒藥物［18］。當患者EBV 載量升高時，應關注其臨床表現(xiàn)，根據(jù)其癥狀和體征進行影像學評估。一般來說，頸部、胸部、腹部及骨盆增強CT 有助于作出診斷，確定活檢部位和疾病分期，PET 可識別尚未增大的代謝活躍部位，對骨髓病灶敏感性更高。一旦影像學高度懷疑PTLD 時需行組織病理學活檢以明確診斷。

3.3 治療方式：PTLD 確診后，臨床主要采用以下治療方式：① 減少免疫抑制劑用量。腎移植后PTLD 患者減少免疫抑制程度可使宿主免疫系統(tǒng)恢復，允許EBV 特異性細胞毒性T 細胞增殖，進而抑制EBV 驅動的PTLD 發(fā)展。長期以來，減少免疫抑制劑用量一直是PTLD 的一線治療方法，然而因疾病的異質性以及免疫抑制藥物減少程度和持續(xù)時間的差異，患者的緩解程度相差較大。且詳細的藥物選擇仍存在爭議，目前的建議包括減少鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）劑量（將谷濃度降低50%），停止抗增殖藥物，繼續(xù)應用類固醇［19］。研究表明從CNI 改用為雷帕霉素靶蛋白抑制劑對EBV 相關腫瘤具有顯著抑制作用［20］。本文3 例患者均減少了免疫抑制劑劑量。另外例2 患者停用了抗增殖藥物，例1 患者由他克莫司改為雷帕霉素。② 利妥昔單抗及化療。利妥昔單抗是一種抗CD20 的單克隆抗體，對于CD20 陽性PTLD，尤其是彌漫性大B 細胞淋巴瘤，減少免疫抑制劑用量聯(lián)合利妥昔單抗已成為標準治療方案。使用包括利妥昔單抗的誘導治療方案，降低了PTLD 的發(fā)生風險［18］。利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿以及潑尼松組成的R-CHOP 方案可用于既往接受過免疫抑制劑減量和利妥昔單抗單藥治療均未能完全緩解或患有高危侵襲性淋巴瘤的患者。應用4 個周期的利妥昔單抗和4 個周期的R-CHOP方案序貫治療，可使患者緩解率達到90%，其中位生存期為6.6 年，比應用4 ～8 個周期的利妥昔單抗治療的中位生存期要長［21-22］。但目前不推薦預防性使用利妥昔單抗。本文中3 例患者均應用利妥昔單抗靶向治療，其中例3 患者單用利妥昔單抗效果不佳，遂加用R-CHOP 方案化療。③ 外科手術及放療。放射治療可作為一些PTLD 局部病灶的治療方式，具有良好緩解效果。外科手術干預可解除顱內腫瘤導致的壓迫癥狀以及胃腸道出血、梗阻、穿孔等危及生命的并發(fā)癥，且效果明顯。④ 其他方法。由于PTLD 的發(fā)病機制與T 細胞數(shù)量及功能不足相關，患者自身來源的EBV 特異性細胞毒性T 細胞經(jīng)過體外增殖后回輸給患者用于治療PTLD取得了較好的效果。但腎移植受者存在骨髓抑制，很難分離出足夠數(shù)量的特異性T 細胞進行培養(yǎng)。所以，一項研究選擇匹配人類白細胞抗原的供者提供特異性T 細胞，使60%～80%的患者得到完全或部分緩解［23］。然而細胞制備困難、價格昂貴、耗時久等缺點限制了其臨床應用。除上述治療方法外，CD30 單克隆抗體、小分子靶向藥物、CAR-T細胞療法、抗病毒在PTLD 治療中均有報道［11］，但因其療效并不明確，還需進一步進行探究驗證。

3.4 總結：本文3 例患者均為男性，2 例移植術后應用“他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松”免疫抑制方案，其中1 例移植術后應用“環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松”免疫抑制方案。患者分別于術后5 個月、6 個月、10 年發(fā)病，符合前文所述PTLD的雙峰發(fā)病規(guī)律?；颊甙l(fā)病起始部位不同，但均有淋巴結腫大癥狀，因此一旦移植術后出現(xiàn)淋巴結腫大等造血系統(tǒng)病變，應高度懷疑PTLD，盡早行影像學及病理學檢查鑒別。3 例患者EBV 病毒檢測皆為陽性，結合前文一定程度證明了PTLD 與EBV 的相關性，因此，本文建議移植術后規(guī)律監(jiān)測EBV 載量，但由于無法確定需要啟動進一步研究或者預防性治療的EBV 載量閾值，所以當EBV載量升高時，應關注其臨床表現(xiàn)，根據(jù)其癥狀和體征進行影像學以及病理學評估。3 例患者均進行了影像、病理及免疫組化檢查：影像學檢查可確定發(fā)病的確切部位，病理學及免疫組化檢查可明確診斷，針對診斷制定有效治療方式。確診后全部患者減少或更換免疫抑制方案，目的皆為減少患者的免疫抑制程度，恢復宿主免疫系統(tǒng)功能，使EBV 特異性細胞毒性T 細胞增殖，從而抑制EBV 驅動的PTLD發(fā)展。此外，全部患者免疫組化CD20 為陽性，所以均聯(lián)合應用利妥昔單抗靶向治療。治療結束后患者病情均明顯改善，病灶減小甚至消失，證明了減少免疫抑制劑用量聯(lián)合利妥昔單抗治療方案的有效性。上述3 例患者病情的明顯改善在一定程度上為PTLD 的診治提供了思路與方法。但本文納入患者較少，還需更多的病例做大規(guī)模臨床分析。

PTLD 是腎移植術后的少見并發(fā)癥之一，預后較差，臨床表現(xiàn)具有異質性，淋巴結腫大是本病的典型表現(xiàn)之一，早期完善影像學及組織病理學檢查明確診斷，及早調整免疫抑制劑量同時應用利妥昔單抗結合化療等措施可改善患者預后，降低患者病死率。