師玨玨，徐鈞，張海燕，劉立新（.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科，山西太原 0000；.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰外科與器官移植中心，山西太原 0000；.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院科研實(shí)驗(yàn)中心，山西 太原 0000）

近年來，隨著肝移植手術(shù)成功率的顯著升高，患者術(shù)后生存率也較前有所增加，但術(shù)后各種不良反應(yīng)的發(fā)生卻嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存。據(jù)統(tǒng)計(jì)，移植術(shù)后排斥反應(yīng)、感染、代謝相關(guān)并發(fā)癥等不良反應(yīng)的發(fā)生率可達(dá)14%～35%［1-2］，其中術(shù)后感染發(fā)生率高達(dá)53%～80%［3］，致死率可達(dá)24%～36%［4］。一直以來，肝移植術(shù)后應(yīng)用最廣泛的是以激素為基礎(chǔ)的免疫抑制方案［5］，但這也顯示出激素的應(yīng)用可能與上述不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)［6-7］。隨著各領(lǐng)域?qū)γ庖叻磻?yīng)的研究的不斷深入，巴西利昔單抗開始用于臨床，它主要是通過阻斷IL-2 受體介導(dǎo)的T 細(xì)胞增殖發(fā)揮免疫抑制作用，具有性質(zhì)均一、特異性強(qiáng)的特點(diǎn)。研究表明，肝移植術(shù)后應(yīng)用巴利昔單抗進(jìn)行誘導(dǎo)可以實(shí)現(xiàn)激素的完全撤離，在一定程度上降低移植術(shù)后感染率、肝炎和肝癌的復(fù)發(fā)，保護(hù)腎功能，是現(xiàn)今臨床比較關(guān)注的問題［8］。但目前由于相關(guān)研究樣本量較小，質(zhì)量參差不齊，嚴(yán)重影響了其結(jié)果的可信度，故本研究通過Meta 分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)肝移植術(shù)后應(yīng)用巴利昔單抗誘導(dǎo)的無激素免疫抑制方案的有效性，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略：電子檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase、Cochrance 圖書館等數(shù)據(jù)庫。手工檢索截止2020 年12 月公開發(fā)表中英文文獻(xiàn)。中文檢索詞：肝移植、巴利昔單抗、激素、并發(fā)癥、排斥反應(yīng)、感染、糖尿病、高血壓、免疫抑制等；英文檢索詞：liver（hepatic）transplant、basiliximab、glucocorticoid 、complication、rejection、infection、diabetes、hypertension、immunosuppression。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：① 首次接受肝移植的患者。② 國籍、年齡、性別、移植原因不限。③ 對(duì)照組為移植術(shù)后含激素的免疫抑制方案，且未使用巴利昔單抗，試驗(yàn)組為相同的免疫抑制方案中不加用激素且用巴利昔單抗進(jìn)行誘導(dǎo)。④ 中英文文獻(xiàn)。⑤ 無重復(fù)數(shù)據(jù)發(fā)表。⑥ 結(jié)局指標(biāo)包括急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、總感染率、新發(fā)糖尿病、新發(fā)高血壓、肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)、肝炎復(fù)發(fā)、總生存率。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 實(shí)驗(yàn)組移植后使用了一段時(shí)間激素。② 肝腎聯(lián)合移植、多器官移植或非首次移植的患者。③ 結(jié)局指標(biāo)無法提??；④ 綜述、會(huì)議記錄等。

1.3文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取：文獻(xiàn)的二次篩選由2 位研究人員嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行，有分歧時(shí)，由第3 位研究者評(píng)價(jià)。采用紐卡斯?fàn)枴滋A量表（ Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分（評(píng)分≥5 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)）。文獻(xiàn)的信息提取包括： 作者、發(fā)表年份、國籍、例數(shù)、年齡、移植原因、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用RevMan 5.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta 分析。根據(jù)χ2檢驗(yàn)和I2值判定納入文獻(xiàn)是否存在異質(zhì)性，當(dāng)P ≤0.05 或I2≥50%為各研究間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則采用固定效應(yīng)模型分析。異質(zhì)性來源由亞組分析解釋。二分類變量用比值比（odds ratio，OR）、生存資料的時(shí)間-事件變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）、95%CI 表示效應(yīng)量。我們納入的文獻(xiàn)中未能直接獲取HR 數(shù)據(jù)，所以根據(jù)Parmar 等［9］和Tierney 等［10］提供的方法，采用Engauge Digitizer軟件對(duì)文獻(xiàn)中生存曲線上的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，從而估算HR 及其95% CI。區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果在森林圖中列出，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析通過改變效應(yīng)模型進(jìn)行。發(fā)表偏倚采用Egger 法進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征：計(jì)算機(jī)檢索出相關(guān)文獻(xiàn)282 篇，手工檢索到33 篇，共315 篇，剔重后為293 篇，閱讀標(biāo)題及摘要后篩選出60 篇，閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的50 篇文獻(xiàn)，最終納入10 篇文獻(xiàn)，其中含英文文獻(xiàn)4 篇，中文文獻(xiàn)6 篇，共計(jì)1152 例患者。納入研究的NOS 評(píng)分為6 ～9 分，文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較高。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 急性排斥反應(yīng)發(fā)生率：10 篇文獻(xiàn)均比較了兩組患者術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率（圖2）：采用固定效應(yīng)模型（P ＝0.51，I2＝0%），結(jié)果顯示無激素組患者術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低于激素組（OR ＝0.68，95%CI ＝0.48 ～0.98，P ＝0.04）。

圖2 兩組患者術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.2.2 總感染率：8 篇文獻(xiàn)比較了兩組患者術(shù)后感染情況（圖3）。采用固定效應(yīng)模型（P ＝0.71，I2＝0），結(jié)果顯示無激素組患者術(shù)后總感染率明顯低于激素組（OR ＝0.42，95%CI ＝0.32 ～0.57，P ＜0.001）。

圖3 兩組患者術(shù)后總感染率的比較

2.2.3 新發(fā)糖尿病發(fā)生率：4 篇文獻(xiàn)比較了兩組患者術(shù)后新發(fā)糖尿病的發(fā)生率（圖4）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型（P ＝0.01，I2＝72%），結(jié)果顯示無激素組較激素組能有效降低患者新發(fā)糖尿病的發(fā)生率（OR ＝0.18，95%CI ＝0.06 ～0.54，P ＝0.002），因異質(zhì)性致性較大，按研究類型行亞組分析：① 前瞻性：共2 項(xiàng)研究，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＝0.27，I2＝18%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （OR ＝0.09，95%CI ＝0.04 ～0.18，P ＜0.001）。② 回顧性：共2 項(xiàng)研究，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P ＝0.50，I2＝0），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR ＝0.18，95%CI ＝0.06 ～0.54，P ＝0.14）。由此得出，研究類型不同可能是導(dǎo)致異質(zhì)性的來源。

圖4 兩組患者術(shù)后新發(fā)糖尿病發(fā)生率的比較

2.2.4 新發(fā)高血壓發(fā)生率：5 篇文獻(xiàn)比較了兩組患者術(shù)后高血壓發(fā)生率 （圖5）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型（P ＝0.07，I2＝54%），結(jié)果顯示兩組新發(fā)高血壓的發(fā)生率相似（OR ＝0.58，95%CI ＝0.23 ～1.46，P ＝0.45）。按照亞洲及非亞洲進(jìn)一步行亞組分析，① 亞洲組：共3 項(xiàng)研究，各研究間無異質(zhì)性（P ＝0.17，I2＝44），結(jié)果提示亞洲人群中兩組新發(fā)高血壓的發(fā)生率相似（OR ＝1.01，95% CI ＝0.37 ～2.79，P ＝0.98）。② 非亞洲組：共2 項(xiàng)研究，各研究間無異質(zhì)性（P ＝0.44，I2＝0），結(jié)果提示非亞洲人群中，無激素組新發(fā)高血壓的發(fā)生率低于激素組（OR ＝0.22，95%CI ＝0.08 ～0.65，P ＝0.006）。

圖5 兩組患者術(shù)后新發(fā)高血壓發(fā)生率的比較

2.2.5 1 年內(nèi)肝癌轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率：4 篇文獻(xiàn)比較了兩組患者術(shù)后1 年內(nèi)的肝癌轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率（圖6），各研究間存在較大異質(zhì)性（P ＝0.04，I2＝77%），故對(duì)其完善敏感性分析，排除邢同海等［13］文獻(xiàn)后各研究間具有同質(zhì)性（P ＝0.97，I2＝0）。結(jié)果顯示無激素組肝癌肝移植術(shù)后1 年內(nèi)肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是降低的（OR ＝0.29，95%CI ＝0.16 ～0.55，P ＝0.0001）。

圖6 兩組患者術(shù)后1 年內(nèi)肝癌轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率的比較

2.2.6 乙型病毒性肝炎復(fù)發(fā)率：3 篇文獻(xiàn)比較了兩組患者術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)情況（圖7），各研究間有較大異質(zhì)性 （P ＝0.02，I2＝76%），排除邢同海等［13］后研究間異質(zhì)性消失（P ＝0.65，I2＝0）。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR ＝0.24，95%CI ＝0.08 ～0.76，P ＝0.02）。

圖7 兩組患者術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)率的比較

2.2.7 生存率：8 篇文獻(xiàn)比較了兩組患者術(shù)后生存情況 （圖8）。采用固定效應(yīng)模型 （P ＝0.96，I2＝0），結(jié)果顯示無激素組能夠明顯改善總生存率，延長患者的總生存期 （HR ＝0.48，95%CI ＝0.36 ～0.64），P ＜0.001）。

圖8 兩組患者術(shù)后生存率的比較

2.3 發(fā)表偏倚分析（圖9）：本研究大部分指標(biāo)所納入文獻(xiàn)數(shù)量低于10 篇，因此采用Egger 法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析［21］。在以“急性排斥反應(yīng)發(fā)生率”為結(jié)局指標(biāo)的10 項(xiàng)研究中，以效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤SE（logOR）為縱坐標(biāo)，以各研究的效應(yīng)量OR 的對(duì)數(shù)值logOR 為橫坐標(biāo)作漏斗圖，數(shù)據(jù)基本呈對(duì)稱分布，用Egger 加權(quán)回歸模型定量分析：截距及其95%CI 為0.661 （-1.585，2.908），P ＝0.516。故本研究不存在發(fā)表偏倚。

圖9 急性排斥反應(yīng)發(fā)生率的Egger 漏斗圖分析

2.4 敏感性分析：更換效應(yīng)量合并模型，各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)論均無改變，表明本研究中各項(xiàng)指標(biāo)Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定。

3 討 論

激素一直以來都是防治器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)的首選藥物［22］，但諸多不良反應(yīng)隨之出現(xiàn)，如術(shù)后感染、代謝相關(guān)并發(fā)癥、腫瘤及肝炎復(fù)發(fā)等［23-25］，嚴(yán)重影響了患者的遠(yuǎn)期生存。近年來，臨床上開始以巴利昔單抗替代激素用于移植術(shù)后排斥反應(yīng)的防治。巴利昔單抗即抗CD25 單克隆抗體，是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體，它可以特異地與活化T 淋巴細(xì)胞上IL-2 的α 亞單位結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗CD25 抗原作用，阻斷IL-2 受體介導(dǎo)的T 細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮免疫抑制作用［26］，與激素相比較，其高選擇性的特征有望避免激素相關(guān)的多種不良反應(yīng)。目前國內(nèi)外有部分關(guān)于巴利昔單抗誘導(dǎo)的無激素免疫抑制方案與常規(guī)激素方案相比較的研究，但普遍存在樣本量小、缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、評(píng)價(jià)指標(biāo)不全等缺陷，甚至有些研究結(jié)論不一致，如鞠衛(wèi)強(qiáng)等［18］表明兩種方案在急性排斥反應(yīng)、總感染率、新發(fā)糖尿病和高血壓方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Zhang 等［27］顯示巴利昔單抗可顯著降低肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)，但在總感染率、腫瘤復(fù)發(fā)和肝炎復(fù)發(fā)方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Penninga 等［28］則顯示2 種方案在急性排斥反應(yīng)、病死率、感染、丙型肝炎病毒復(fù)發(fā)方面均沒有顯著差異。本文依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的研究原則，最終納入10 篇文獻(xiàn)共1152 例患者，分別對(duì)急性排斥反應(yīng)發(fā)生、肝移植術(shù)后感染、新發(fā)糖尿病和高血壓、腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、肝炎復(fù)發(fā)以及生存率等7 項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

本研究結(jié)果顯示：① 巴利昔單抗誘導(dǎo)的無激素免疫抑制方案可以降低肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，較激素組降低了32%，分析這與其抑制IL-2 反應(yīng)有關(guān)，而IL-2 是參與排斥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子，這與Goralczyk 等［29］的研究結(jié)果一致。② 巴利昔單抗誘導(dǎo)的無激素免疫抑制方案可以顯著降低患者術(shù)后總感染率、新發(fā)糖尿病發(fā)生率、1 年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率及乙型肝炎復(fù)發(fā)率，分別較含激素免疫抑制方案降低了58%、82%、71%和76%，考慮這與巴利昔單抗應(yīng)用后實(shí)現(xiàn)激素完全撤離有關(guān)。③ 兩組患者術(shù)后總體新發(fā)高血壓的發(fā)生率無明顯差異，亞組分析后顯示，該方案對(duì)亞洲患者術(shù)后效果不明顯，考慮可能與納入研究樣本量偏低，納入研究數(shù)量少有關(guān)。④ 無激素組患者術(shù)后生存情況明顯優(yōu)于激素組，表明巴利昔單抗誘導(dǎo)的無激素免疫抑制方案可以通過降低移植術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生從而提高患者術(shù)后遠(yuǎn)期生存率。此外，雖然我們?cè)诒狙芯恐袥]有將腎功能列為觀察指標(biāo)，但一些研究報(bào)告了巴西利昔單抗明顯的腎臟保護(hù)作用，即使是基于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）的免疫抑制方案，應(yīng)用巴西利昔單抗進(jìn)行誘導(dǎo)治療的患者的腎功能也能明顯改善［30-32］。綜上所述，肝移植術(shù)后應(yīng)用巴利昔單抗誘導(dǎo)的無激素免疫制方案明顯優(yōu)于激素聯(lián)合方案，為臨床應(yīng)用提供了較可靠的依據(jù)。本研究的局限性：① 部分研究中巴利昔單抗及激素的用藥方案、干預(yù)時(shí)間存在差異性。② 納入樣本量偏低。③ 雖然Egger 分析并未顯示發(fā)表偏倚的存在，但仍不除外語種所帶來的偏倚。且肝移植術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生以及生存率受多種因素影響，激素、巴利昔單抗的使用僅為其中之一，今后仍需開展大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，以期更加全面的指導(dǎo)肝移植術(shù)后的治療。