王曉闖 王林浩 梁未博

中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科四區(qū)，廣州 510000

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是由于骨髓漿細(xì)胞異常增生，從而分泌單克隆免疫球蛋白(M蛋白)，最終導(dǎo)致相關(guān)組織和器官造成損傷的克隆性增生的惡性腫瘤〔1〕，多表現(xiàn)為骨痛、慢性腎功能不全、貧血、感染或骨質(zhì)疏松等〔2〕。該病多發(fā)于中老年人，男性發(fā)病率高于女性，隨著社會老齡化趨勢的加快，發(fā)病率在臨床逐年上升，據(jù)統(tǒng)計，該發(fā)病率在惡性腫瘤中占2.59%〔3〕，血液系統(tǒng)腫瘤中約占10%～16%，且發(fā)病年齡不斷呈年輕化〔4〕。當(dāng)前MM臨床仍以化療為基本治療方式，雖能使臨床癥狀與M蛋白得到控制和降低，但治療后完全緩解率較低，病情易反復(fù)，并發(fā)癥發(fā)生率也較高，且中位生存期多為2～3年左右〔5〕。加上患者在經(jīng)多次化療后，體內(nèi)骨髓瘤細(xì)胞多會出現(xiàn)耐藥、多藥等情況，導(dǎo)致化療效果不理想，甚至無效，使患者的生命安全仍無保障〔6〕。近年來，自體造血干細(xì)胞移植因其無限制供者來源、移植的死亡率與移植并發(fā)癥低等優(yōu)勢，在臨床得到廣泛的開展和運用〔7〕。有研究證明，自體造血干細(xì)胞移植可有效改善患者的臨床療效，提高并延長患者的生存期，已成為MM治療的一線標(biāo)準(zhǔn)方案〔8〕?；诖耍狙芯繉⑻接憣M患者實施自體造血干細(xì)胞移植治療后，觀察對其治療效果、患者結(jié)局、并發(fā)癥發(fā)生率及生活質(zhì)量的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取中山大學(xué)腫瘤防治中心2018年3月至2020年1月收治的56例MM患者作為研究對象。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和干預(yù)組，各28例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，②無其他既往病史，③身體狀況良好者，④配合治療并簽署知情同意書，⑤意識清晰具備正常的溝通能力，排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在精神障礙者，②存在藥物過敏者，③存在肝腎功能不全者，④存在嚴(yán)重心腦血管疾病者。常規(guī)組年齡28～66歲，平均(45.58±8.34)歲；男18例，女10例；M蛋白分類：IgG型9例，IgA型11例，IgD型8例；分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期13例，Ⅲ期8例。干預(yù)組年齡26～62歲，平均(46.87±7.56)歲；男17例，女11例；M蛋白分類：IgG型8例，IgA型10例，IgD型10例；分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期12例，Ⅲ期7例。兩組患者基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

常規(guī)組給予患者傳統(tǒng)化療方案：使用長春新堿(VCR)0.4 mg/d，第1～4天為患者靜脈持續(xù)滴注，或長春瑞濱10 mg/d，靜脈持續(xù)滴注4 d；多比柔星(ADM)10 mg/(m2·d)，第1～4天靜脈持續(xù)滴注；地塞米松(DXM)40 mg/d，分別于第1～4天、9～12天、17～20天為患者靜脈持續(xù)滴注。共治療2～3個療程，4 w為1個療程。干預(yù)組在常規(guī)組基礎(chǔ)上給予患者自體造血干細(xì)胞移植治療及護(hù)理，具體內(nèi)容如下。

1.2.1外周血干細(xì)胞的動員采集與保存 采用化療聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)動員自體外周血干細(xì)胞，具體方案為：長春地辛4 mg/d×1 d，依托泊苷100 mg/d×3 d，米托蒽醌6 mg/(m2·d)×3 d，地塞米松20 mg/d×5 d，在其化療結(jié)束后體內(nèi)白細(xì)胞下降到<1.0×109/L時立即為其采用格拉諾賽特(G-CSF)5 μg/(kg·d)，持續(xù)皮下注射5～9 d；待患者血小板數(shù)值>50×109/L，外周血白細(xì)胞>5.0×109/L時，開始為其采集外周血造血干細(xì)胞(APBSC)，可連續(xù)采集2～3次以便在必要時作為雙次移植備用，每次采集的單個核細(xì)胞(MNC)數(shù)量為8.34(3.82～13.15)×108/kg，每次循環(huán)血量為8 000～16 000 ml，CD34+細(xì)胞數(shù)(4.5～9.82)×106/kg 。采集完成后，仔細(xì)將其放置于溫度為-80℃的冰柜凍存。

1.2.2移植前預(yù)處理及干細(xì)胞回輸 28例患者中在首次移植時分別使用三種預(yù)處理方案，其中12例患者口服200 mg/m2的馬法蘭，均在移植前3 d分為4次口服，9例患者經(jīng)靜脈注射160 mg/m2的馬法蘭，7例患者使用1.0 mg/m2的萬珂+依托泊苷150 mg×4 d。移植當(dāng)天將凍存的干細(xì)胞于40℃的水中進(jìn)行復(fù)蘇，無需經(jīng)過濾，在預(yù)處理結(jié)束后的48 h，為患者進(jìn)行2 d的造血干細(xì)胞回輸，回輸?shù)腃D34+細(xì)胞總量為(16.01±10.42)×106/kg，MNC總量為(5.89±1.48)×108/kg，在移植過后采用G-CSF 250～300 μg/d為患者皮下注射快速回輸給患者，以促進(jìn)造血功能的恢復(fù)。

1.2.3支持治療 所有患者經(jīng)詳細(xì)實驗室檢查及藥浴后住進(jìn)百級無菌層流病室，適當(dāng)為其進(jìn)行腸外營養(yǎng)支持，并采取無菌飲食，為其建立靜脈通道，重視對患者的臟器功能的保護(hù)，當(dāng)患者血小板<20×109/L，或出現(xiàn)出血癥狀時為其輸注單采血小板，當(dāng)患者血紅蛋白<70 g/L時為患者輸注紅細(xì)胞懸液，外周血白細(xì)胞<1.0×109/L時給患者提供G-CSF 5 μg/(kg·d)皮下注射至WBC>1.0×109/L。同時給予碳酸氫鈉和液體量3 000 ml/m2，使其尿的pH值盡量維持在6.7～7.3，直到移植后3 d結(jié)束，結(jié)合給予口服氟康唑、氟哌酸和復(fù)方新諾明以預(yù)防真菌感染，無環(huán)鳥苷預(yù)防皰疹病毒感染，當(dāng)患者體溫出現(xiàn)>38℃時及時提供廣譜抗生素靜脈輸注，并對分泌物與血標(biāo)本進(jìn)行收集，培養(yǎng)并明確病原菌，以指導(dǎo)抗生素的使用。

1.2.4護(hù)理干預(yù) ①心理護(hù)理：護(hù)理人員與患者保持有效的溝通，建立良好的護(hù)患關(guān)系，積極向患者與其家屬耐心講解自體造血干細(xì)胞移植的相關(guān)知識，如治療方式、治療內(nèi)容，包括對疾病治療的重要性和意義，同時為患者介紹治療成功的病歷使其了解該治療的優(yōu)勢，以消除患者的不安心理，培養(yǎng)治療的信心。②移植前護(hù)理：護(hù)理人員應(yīng)提前對層流凈化室使用肥皂水做好基礎(chǔ)清潔后，再用1∶200的洗必泰進(jìn)行仔細(xì)擦洗，包括對室內(nèi)的電視、桌柜、病床及墻面等不可高壓殺菌的設(shè)施進(jìn)行擦洗，隨后經(jīng)紫外線照射8～12 h，以確保室內(nèi)的無菌環(huán)境。所有醫(yī)護(hù)人員入室之前均需進(jìn)行剪指甲、剃干凈毛發(fā)等進(jìn)行全身部位的檢查后，再經(jīng)藥浴后30 min方可進(jìn)入凈化室。入室后給予常規(guī)的病原體清掃護(hù)理干預(yù)，并予以適量的碳酸氫鈉溶液漱口3次/d，林可霉素滴眼、鼻3次/d，口腔護(hù)理兩次，高錳酸鉀坐浴及乙醇擦外耳郭各1～2次/d，同時為患者每2 d替換因靜脈插管的薄膜，使全環(huán)境的保護(hù)達(dá)到最佳效果。③預(yù)處理護(hù)理：在患者預(yù)處理期間應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑正確使用藥物，并密切觀察患者是否出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，若患者在服藥的2 h之內(nèi)出現(xiàn)嘔吐，則應(yīng)及時為患者重新補足藥量，以保證效果，同時采取止吐和鎮(zhèn)靜藥物，囑咐其安靜平臥，大口呼吸同時多喝水，以改善癥狀，并對患者做好心理疏導(dǎo)，以免影響藥物效果。④干細(xì)胞回輸護(hù)理：由于干細(xì)胞在凍存時均使用二甲基亞砜，在進(jìn)行干細(xì)胞回輸過程中患者在呼吸時會聞到似大蒜味，同時回輸完成后，首次排出的尿液多半呈現(xiàn)粉紅色，因此，在輸注前應(yīng)提前告知患者相關(guān)情況，以免引起患者緊張。在輸注之前，為患者采用無過濾網(wǎng)的輸液器，以免對干細(xì)胞造成損傷，在整個干細(xì)胞復(fù)蘇和回輸過程中應(yīng)嚴(yán)格按照無菌操作技術(shù)進(jìn)行，同時護(hù)理人員應(yīng)陪同在旁，對患者的各項生命體征進(jìn)行監(jiān)測，以利于患者出現(xiàn)血壓下降、皮膚丘斑、發(fā)熱、輸注滲漏等不良情況后，及時做出處理。⑤并發(fā)癥護(hù)理：在患者干細(xì)胞回輸后7～14 d內(nèi)為造血重建階段，在此階段患者的血小板、血紅蛋白等相關(guān)指標(biāo)均處于低下的水平，患者出現(xiàn)貧血、感染及出血等相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險也明顯提高。因此，此期間內(nèi)護(hù)理人員應(yīng)多囑咐患者盡量臥床休息，避免下床活動，在日常行走或如廁時應(yīng)陪同以防跌倒；指導(dǎo)患者每日準(zhǔn)時漱口、滴眼鼻、坐浴等基本治療，并觀察患者的體溫狀況，減少感染的發(fā)生風(fēng)險；時刻觀察患者的口腔及皮膚黏膜處是否出現(xiàn)紫癜或出血，同時囑咐患者家屬在日常飲食中應(yīng)以流質(zhì)或軟質(zhì)食物為主，避免讓患者食用堅硬、帶刺或帶骨頭的食物，預(yù)防造成消化道的損傷導(dǎo)致出血。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療療效：采用骨髓瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)(IMWG)〔9〕對兩組患者治療前后的治療效果進(jìn)行分析比較，主要分為完全緩解(癥狀消失、血清電泳呈陰性、骨髓中漿細(xì)胞<5%)，部分緩解(癥狀好轉(zhuǎn)、漿細(xì)胞瘤直徑縮小>28%、血清M蛋白>28%)、完全消退(漿細(xì)胞瘤直徑縮小>28%)和疾病進(jìn)展(血清M蛋白升高>5 g/L、出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥)、無效等五個指標(biāo)，整體緩解率=(完全緩解+部分緩解+完全消退)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②患者結(jié)局：采用該院自制的調(diào)查問卷對兩組患者治療3年后的患者結(jié)局進(jìn)行調(diào)查比較，該問卷包含病情復(fù)發(fā)、死亡、生存率、再化療等四個指標(biāo)，各指標(biāo)結(jié)果數(shù)值越低，表明患者的結(jié)局越好。③并發(fā)癥：采用該院自制的調(diào)查問卷對兩組患者治療后的并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計比較，主要包含發(fā)熱、肺部感染、口腔黏膜炎、腸道感染、皮膚感染等相關(guān)指標(biāo)，各指標(biāo)結(jié)果數(shù)值越低，表明患者的并發(fā)癥發(fā)生率越少。④生活質(zhì)量：采用生活質(zhì)量綜合評定問卷(GQOLI-74)〔10〕對患者干預(yù)前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評分，該問卷包括生理功能、軀體功能、心理功能、物質(zhì)生活等四個維度，總分范圍為0～100分，結(jié)果分值越高，則表明患者生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療療效比較

干預(yù)后，干預(yù)組的治療療效優(yōu)于常規(guī)組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療療效比較(n)，〔n(%)〕

2.2 兩組患者結(jié)局比較

干預(yù)后，干預(yù)組的患者結(jié)局優(yōu)于常規(guī)組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者結(jié)局比較(n)

2.3 兩組并發(fā)癥比較

干預(yù)后，干預(yù)組并發(fā)癥發(fā)生率低于常規(guī)組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組并發(fā)癥比較(n)，〔n(%)〕

2.4 兩組GQOLI-74評分比較

干預(yù)后，干預(yù)組的GQOLI-74評分高于常規(guī)組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組GQOLI-74評分比較(分，

3 討論

MM作為一種難以治愈的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，在免疫調(diào)節(jié)劑與蛋白酶抑制劑等新型靶向藥物尚未出現(xiàn)之前，傳統(tǒng)單純化療的腫瘤完全緩解率<10%，且緩解時間短，多數(shù)患者在緩解后仍需面臨疾病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展，5年的存活率一般<30%〔11〕。反復(fù)的烷化劑使用會使骨髓組織造成損害，導(dǎo)致血細(xì)胞生成緩慢或延遲，甚至加重患者的免疫功能缺陷程度，因此，臨床治療仍以減輕不良反應(yīng)、改善患者預(yù)后、延長患者的生存期以及提高生活質(zhì)量為主要目標(biāo)〔12〕。在20世紀(jì)80年代左右，隨著造血干細(xì)胞移植技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，使患者的緩解質(zhì)量及生存時間得到了明顯的提高，甚至在年輕患者中獲得了臨床治愈率〔13〕，在治療MM方面取得了理想的療效和進(jìn)展。但由于該疾病多發(fā)于中老年人，約有1/3的患者在確診時年齡>65歲，其體內(nèi)臟器功能均逐漸衰退，并且對藥物的耐受性較差〔14〕，因此治療療效和預(yù)后也存在一定程度的差異。

據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南指出，自體造血干細(xì)胞移植已成為年齡≤65歲、腎功能與身體狀況正常的MM患者標(biāo)準(zhǔn)的治療方案〔15〕，自體造血干細(xì)胞移植是指在預(yù)處理之前對患者自身的造血干細(xì)胞進(jìn)行采集后于體外保存，在患者接受化療后進(jìn)行回輸，從而重建患者的免疫功能與造血功能〔16〕。進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植患者達(dá)到的緩解程度與移植后的緩解率有直接的關(guān)聯(lián)。有研究表明，硼替佐米與地塞米松是對MM移植患者的主要治療藥物，其作為一種蛋白抑制劑可通過抑制惡性細(xì)胞的活性從而達(dá)到與腫瘤對抗的效果，提高M(jìn)M治療的緩解率〔17〕。但該類藥物使用后易產(chǎn)生消化道不良反應(yīng)、乏力、血小板減少等副作用，因此，在整個治療期間應(yīng)加強對患者各階段的護(hù)理工作，降低在移植期間不良反應(yīng)的發(fā)生率，以確保臨床療效達(dá)到最佳效果〔18〕。本研究結(jié)果表明，自體造血干細(xì)胞移植治療方式可提高M(jìn)M患者的完全緩解率、延長其生存期、改善其預(yù)后。分析其原因：臨床以往以大劑量的馬法蘭作為經(jīng)典的預(yù)處理方案，但實踐表明，多數(shù)患者在口服馬法蘭之后胃腸道的吸收較不穩(wěn)定，從而對移植效果產(chǎn)生影響。因此，本次研究中通過改進(jìn)預(yù)處理方案，改變給藥途徑或聯(lián)合藥物使用，降低了毒性反應(yīng)，減少了患者的不適癥狀，使移植過程順利完成，有效縮短血小板的減少與抗生素使用的時間，加速血液重建，減少患者輸血的需求。同時，在整個用藥期間提供針對性的有效護(hù)理，從心理護(hù)理、移植前護(hù)理、預(yù)處理護(hù)理、干細(xì)胞回輸護(hù)理及并發(fā)癥護(hù)理等各方面對患者實施積極有效的干預(yù)，并且為患者及時監(jiān)測不良反應(yīng)，及時對癥治療，并且有效降低了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，對MM患者實施自體造血干細(xì)胞移植治療及護(hù)理干預(yù)后，能有效提高患者的臨床療效，改善患者結(jié)局，降低移植相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突