于埼 宋艷 劉思聰 嚴靜 魏冕

1南京中醫(yī)藥大學護理學院南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院ICU 210003；2南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院護理部 210003；3南京中醫(yī)藥大學護理學院 210046

ICU住院的危重癥患者，病情嚴重，常發(fā)生意識障礙、昏迷、躁動等情況。為了確保治療的有效性并促進患者的舒適，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療已經(jīng)成為ICU患者常規(guī)護理的一部分〔1〕。PAD(pain, agitation and delirium)指南〔2〕、ABCDEF〔3〕(awakening, breathing, coordination, delirium, early mobility, family)集束化、ESCAPE〔4〕(early implementation to manage and prevent delirium)策略以及重癥患者譫妄管理專家共識〔5〕都有提及對于危重癥患者鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛方式的選擇，但均沒有給出明確化的鎮(zhèn)靜建議。歐洲危重病醫(yī)學會(European society of intensive care medicine,ESICM)前主席Vincent于2016年提出的eCASH(early comfort using analgesia, minimal sedatives and maximal humane care)理念〔6〕倡導(dǎo)在早期有效鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上進行最小化鎮(zhèn)靜。目前國內(nèi)外對于最小化鎮(zhèn)靜策略雖已開展了一些隨機對照試驗，但樣本量不大，單個試驗的檢驗效能不足且結(jié)論尚不統(tǒng)一。盡管此前常瑞和楊輝〔7〕已對于最小化鎮(zhèn)靜策略在ICU機械通氣患者中的應(yīng)用效果做了系統(tǒng)評價，但該研究僅對主要結(jié)局指標做出討論且結(jié)局指標的數(shù)目較少，并未對合并結(jié)果異質(zhì)性大的原因做出分析。因此，為了進一步驗證最小化鎮(zhèn)靜策略對于危重癥患者的應(yīng)用效果，本研究通過Meta分析的方法對其進行新的系統(tǒng)評價，以期為危重患者實施最小化鎮(zhèn)靜策略提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1納入標準 ①研究類型：關(guān)于最小化鎮(zhèn)靜策略應(yīng)用于危重癥患者的隨機對照試驗(randomized controlled trail, RCT)，限定語種為中文和英文。②研究對象：年齡≥18周歲的危重癥患者；確診后需要進行鎮(zhèn)靜治療。③干預(yù)措施：試驗組采用最小化鎮(zhèn)靜策略，控制RASS評分 (Richmond agitation and sedation scale, Richmond鎮(zhèn)靜躁動評分)在-3～1分；對照組采用常規(guī)鎮(zhèn)靜或標準鎮(zhèn)靜策略。④主要結(jié)局指標：譫妄發(fā)生率、ICU住院時間、機械通氣時間；次要結(jié)局指標：鎮(zhèn)靜劑人均用量、非計劃性拔管率。

1.1.2排除標準 ①研究設(shè)計不合理；②無法獲取原文；③文章重復(fù)發(fā)表；④數(shù)據(jù)不完整無法進行合并者。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、CINAHL、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“minimal sedation/light sedation/slight sedation/no sedation”“ICU”；中文檢索詞為“最小化鎮(zhèn)靜/輕度鎮(zhèn)靜/淺鎮(zhèn)靜/不鎮(zhèn)靜”“重癥/危重癥/重癥監(jiān)護病房/ICU”。使用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索策略，對參考文獻及關(guān)聯(lián)文獻進行溯源追蹤以免遺漏。檢索時限為建庫至2021年4月27日。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名經(jīng)過循證醫(yī)學及系統(tǒng)評價培訓的研究人員獨立檢索并嚴格按照納排標準篩選文獻，當有意見分歧時由第3名研究人員介入判斷。由2名研究人員獨立進行納入文獻的資料提取工作，內(nèi)容包括①文獻概況：作者、發(fā)表年份；②樣本量；③干預(yù)方法：藥物名稱、劑量、用法、RASS評分；④結(jié)局指標(“ICU住院時間”和“機械通氣時間”計量單位統(tǒng)一為“d”)。

1.4 文獻質(zhì)量評價

2名研究人員根據(jù)Cochrane手冊5.1.0版〔8〕對納入文獻進行方法學質(zhì)量評價,包括隨機序列生成、分配隱藏、盲法、不完全數(shù)據(jù)報告、選擇性結(jié)果報告。偏倚風險的判斷分為低風險、高風險和不清楚。完全滿足上述標準的文獻質(zhì)量等級為A級，部分滿足為B級，全不滿足為C級。當研究人員間的評價結(jié)果不一致時，由第3名研究人員介入判斷。

1.5 資料分析方法

使用Review Manager 5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用標準化均數(shù)差(SMD)，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(95%CI)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。以I2為參考評價研究異質(zhì)性：當P≥0.1,I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型；當P<0.1,I2>50%時，提示各結(jié)果之間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，并討論異質(zhì)性來源。納入文獻數(shù)量>10篇時，使用倒漏斗圖法識別發(fā)表偏倚。為驗證結(jié)果穩(wěn)定性，行敏感性分析，考察單項研究對合并效應(yīng)量的影響。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻268篇，利用NoteExpress軟件及手工查重，閱讀題目及摘要初篩后剔除文獻219篇。閱讀全文后復(fù)篩，排除研究對象、研究設(shè)計、結(jié)局指標不符合納入標準及無法獲取全文的文獻，最終納入11項RCT。詳細流程見圖1。

圖1 文獻篩選詳細流程

2.2 納入研究的基本情況及方法學質(zhì)量評價

2.2.1納入研究的基本特征 共納入11篇RCT，其中外文文獻2篇，中文文獻9篇，發(fā)表于2013～2020年。其中1篇文獻〔9〕鎮(zhèn)靜劑用量單位與其他文獻不一致，無法進行量性合并。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2.2方法學質(zhì)量評價 嚴格按照Cochrane手冊5.1.0版〔8〕對納入研究進行質(zhì)量評價與分級。在納入的11篇RCT中，1項〔10〕質(zhì)量等級為A級，其他均為B級。1項研究〔10〕使用計算機生成隨機序列，7項研究〔11-17〕使用隨機數(shù)字表法，其余研究未提及具體隨機分組方法；2項研究〔10,18〕提及分配隱藏，采用密封信封法；5項研究提及盲法，其中2項〔10,19〕采用雙盲法，2項〔14,18〕未使用盲法。納入研究的方法學質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1譫妄發(fā)生率 8項研究〔9,10,13-18〕報道了最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者譫妄發(fā)生率的影響，異質(zhì)性檢驗結(jié)果(I2=0%,P=0.69),采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：RR=0.50,95%CI(0.38,0.66),P<0.000 01，說明最小化鎮(zhèn)靜可以降低危重癥患者譫妄發(fā)生率。見圖2。

圖2 最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者譫妄發(fā)生率影響的森林圖

2.3.2ICU住院時間 10項研究〔9-17,19〕報道了最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者ICU住院時間的影響，異質(zhì)性檢驗結(jié)果(I2=93%,P<0.000 01)采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：SMD=-4.35,95%CI(-5.49,-3.21),P<0.000 01，說明最小化鎮(zhèn)靜可以縮短危重癥患者ICU住院時間。因納入研究間異質(zhì)性大，對Meta分析結(jié)果以RASS評分的不同標準為依據(jù)作亞組分析，見圖3。可見分組后各組異質(zhì)性降低，但RASS評分標準并不完全是異質(zhì)性來源。

圖3 最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者ICU住院時間影響的森林圖

2.3.3機械通氣時間 10項研究〔9-17,19〕報道了最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者機械通氣時間的影響，異質(zhì)性檢驗結(jié)果(I2=99%,P<0.000 01),采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：SMD=-3.15，95%CI(-4.91,-1.39),P=0.000 5，說明最小化鎮(zhèn)靜可以縮短危重癥患者機械通氣時間。因納入研究間異質(zhì)性大，對Meta分析結(jié)果以RASS評分的不同標準為依據(jù)作亞組分析，見圖4?？梢姺纸M后各組異質(zhì)性降低，但RASS評分標準并不完全是異質(zhì)性來源。

圖4 最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者機械通氣時間影響的森林圖

2.3.4其他觀察指標 本Meta分析的次要結(jié)局指標為鎮(zhèn)靜劑人均用量(包括右美托咪定人均用量和咪達唑侖人均用量見圖5)和非計劃性拔管率(見圖6)。2項研究〔13,19〕報告了危重癥患者的右美托咪定人均用量，95%CI(-4.80,-3.12),P<0.000 01，有統(tǒng)計學意義；2項研究〔11,12〕報告了危重癥患者的咪達唑侖人均用量，95%CI(-2.58,-1.95),P<0.000 01，有統(tǒng)計學意義。5項研究〔12,14-16,19〕報告了危重癥患者的非計劃性拔管率，95%CI(0.21,0.95),P=0.04，有統(tǒng)計學意義。其中，咪達唑侖人均用量和非計劃性拔管率I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。右美托咪定人均用量I2>50%，采用隨機效應(yīng)模型，考慮納入的研究鎮(zhèn)靜方案及對于鎮(zhèn)靜程度的評分控制標準不一致，可能是其異質(zhì)性來源。

圖5 最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者右美托咪定人均用量和咪達唑侖人均用量影響的森林圖

圖6 最小化鎮(zhèn)靜策略對危重癥患者非計劃性拔管率影響的森林圖

3 討論

3.1 危重癥患者最小化鎮(zhèn)靜應(yīng)用效果的Meta分析結(jié)果

3.1.1最小化鎮(zhèn)靜策略可以有效降低危重癥患者譫妄發(fā)生率 本Meta分析結(jié)果顯示，最小化鎮(zhèn)靜策略的應(yīng)用可以有效降低危重癥患者的譫妄發(fā)生率。一項前瞻性隊列研究〔20〕提出，鎮(zhèn)靜深度與譫妄發(fā)生率呈正相關(guān)，這與本Meta分析的結(jié)果一致。臨床大量研究認為輕度鎮(zhèn)靜可以減少譫妄的發(fā)生，各指南〔2,6,21〕也推薦以輕度鎮(zhèn)靜為臨床鎮(zhèn)靜目標。疼痛刺激的不良體驗是譫妄發(fā)生的獨立危險因素〔22〕，最小化鎮(zhèn)靜策略的前提是有效鎮(zhèn)痛，有效緩解了危重癥患者因疼痛刺激所致的應(yīng)激狀態(tài)；過度鎮(zhèn)靜可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)抑制效應(yīng)增強和腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，從而增加了譫妄發(fā)生的風險，而最小化鎮(zhèn)靜策略要求維持患者的輕度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，保證患者對外界刺激保持基本的反應(yīng)及生理應(yīng)激反應(yīng)，能相應(yīng)減少呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)的抑制〔23〕，從而降低了譫妄的發(fā)生率。此外，最小化鎮(zhèn)靜策略需要根據(jù)患者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛深度靈活調(diào)整用藥劑量和輸注速度，通過減少患者譫妄情況的發(fā)生，可以避免實施不必要的約束，也有利于患者的預(yù)后。

3.1.2最小化鎮(zhèn)靜策略可以縮短ICU住院時間和機械通氣時間 本Meta分析結(jié)果顯示，最小化鎮(zhèn)靜策略可以縮短ICU住院時間和機械通氣時間，這也與Stephens等〔24〕的一項系統(tǒng)評價結(jié)果相符?！吨匕Y監(jiān)護評估鎮(zhèn)靜實踐》即SPICE Ⅲ試驗〔25〕干預(yù)目標是輕度鎮(zhèn)靜，該試驗將其定義為RASS評分-2～1分，臨床大部分的研究也沿用了此標準。但這樣的定義容易將中度鎮(zhèn)靜(-1分)、平靜(0分)和輕度躁動(+1分)的患者混淆，也在一定程度上干擾了ICU住院時間和機械通氣時間兩項結(jié)局指標的文獻合并結(jié)果。有研究認為，機械通氣盡管是ICU危重癥患者常用的一種治療干預(yù)手段，但也會增加ICU的住院時間〔26〕。一項多中心的隨機對照試驗〔27〕顯示，過度鎮(zhèn)靜會延長ICU住院時間，延遲康復(fù)，同時也會增加患者的醫(yī)療費用，這與本研究的結(jié)果一致?；谧钚』?zhèn)靜策略，在有效縮短ICU住院時間和機械通氣時間的同時，也減輕了患者的經(jīng)濟負擔，節(jié)約了醫(yī)療資源。

3.1.3最小化鎮(zhèn)靜策略可以縮減鎮(zhèn)靜藥物使用量 通過本Meta分析的次要結(jié)局指標可以發(fā)現(xiàn)，最小化鎮(zhèn)靜策略可以減少患者鎮(zhèn)靜劑劑量的使用。此外，最小化鎮(zhèn)靜策略還可以顯著降低不良事件發(fā)生率。在常瑞和楊輝〔7〕的一項研究最小化鎮(zhèn)靜策略在ICU機械通氣患者中應(yīng)用效果的Meta分析中，右美托咪定人均用量為主要結(jié)局指標，其結(jié)果與本Meta分析結(jié)果一致。對于ICU危重患者，在確保早期鎮(zhèn)痛的前提下，對其進行輕度鎮(zhèn)靜，不但可以保證患者的舒適度，也便于更好地實施人文關(guān)懷，減少了非計劃性拔管情況的發(fā)生。

3.2 納入文獻質(zhì)量

本Meta分析納入的研究文獻質(zhì)量差異不大，但大多為B級，只有1篇為A級。在文獻篩選的過程中研究者發(fā)現(xiàn)：①本次納入的中文文獻均未提及分配隱藏，這可能會導(dǎo)致由于各種人為因素影響隨機分組而造成選擇性偏倚；②對于盲法的實施，國內(nèi)文獻也鮮有提及，這可能會導(dǎo)致納入的RCT存在實施偏倚和測量偏倚；③在eCASH指南〔6〕中，Vincent并未給出最小化鎮(zhèn)靜策略的標準用藥方案，在臨床對于最小化鎮(zhèn)靜策略在危重癥患者中應(yīng)用效果的RCT中，納入的各項研究在藥物種類、劑量等方面并不完全一致，可能會導(dǎo)致部分結(jié)局指標的異質(zhì)性大；④由于本Meta納入的中文文獻較多，相比外文文獻報道結(jié)果的陽性率偏高，可能存在發(fā)表偏倚。以上4點問題影響到納入文獻的質(zhì)量及合并結(jié)果，需在后續(xù)研究中避免。

3.3 異質(zhì)性來源分析

亞組分析結(jié)果顯示，以不同RASS評分標準為依據(jù)進行分組后各組的異質(zhì)性均降低。在提取納入文獻信息時，研究人員即對干預(yù)組的不同RASS評分進行了分組，其中6項研究〔10,11,13-15,17〕RASS評分標準為-2～1分，2項研究〔9,12〕RASS評分標準為-1～0分，2項研究〔16,19〕RASS評分標準為-2～0分。不同的RASS評分標準界定可以在一定程度上代表不同研究對于危重癥患者輕度鎮(zhèn)靜的控制程度存在差異，RASS評分標準的區(qū)間范圍越大表示組內(nèi)患者間可存在的差異性越大。除了基于最小化鎮(zhèn)靜策略對于患者采取不同的RASS評分標準為本Meta分析結(jié)果的異質(zhì)性來源之一，由于最小化鎮(zhèn)靜策略并未給出明確的建議藥物與推薦劑量，因此對用藥方案無法進行準確的亞組分析，在臨床干預(yù)中由于藥物因素所可能導(dǎo)致的異質(zhì)性因素無法消除；納入的研究均未報道在干預(yù)過程中醫(yī)護人員的依從性，這對于驗證最小化鎮(zhèn)靜策略的有效性也具有重要意義。

3.4 安全性和敏感性分析

本Meta分析中，次要結(jié)局指標中包括了非計劃性拔管率，其結(jié)果具有統(tǒng)計學意義，說明最小化鎮(zhèn)靜策略能夠顯著減少非計劃性拔管等不良事件的發(fā)生?；趯＜业耐扑]〔6〕、臨床經(jīng)驗和已有的研究結(jié)果〔14-15,18〕，早期有效鎮(zhèn)痛后對危重患者應(yīng)用最小化鎮(zhèn)靜是安全可行的。由于本Meta分析結(jié)局指標中納入文獻數(shù)量未超過10篇，因此未使用倒漏斗圖法識別發(fā)表偏倚。對于本次Meta分析，對所有I2>50%的主要結(jié)局指標均做了敏感性分析，剔除各項研究后合并效應(yīng)量無顯著差異，結(jié)果穩(wěn)定，可信度較高。

3.5 本文的局限性及啟示

本文的局限性包括：①納入研究的外文和中文文獻比例不均勻，由于國籍差異導(dǎo)致的統(tǒng)計學異質(zhì)性未能進行亞組分析，且納入文獻的質(zhì)量等級大多為B，建議在后續(xù)的研究中納入更多高質(zhì)量的外文文獻；②納入研究的樣本量均較少，后續(xù)的研究中需要在國內(nèi)外進行大樣本的隨機對照試驗，以便為最小化鎮(zhèn)靜策略在危重癥患者中的應(yīng)用提供循證依據(jù)；③納入研究間的用藥方案存在一定差異，對于合并結(jié)果有一定影響，本文僅對RASS評分標準進行了亞組分析，后續(xù)應(yīng)該更加深入的討論各研究間的異質(zhì)性來源；④由于本Meta分析納入的文獻數(shù)量不足，因此未做倒漏斗圖的描繪，因此可能存在發(fā)表偏倚，建議后續(xù)開展更多研究以進一步探明其應(yīng)用效果。

4 小結(jié)

綜上所述，最小化鎮(zhèn)靜策略可以減少危重癥患者譫妄和非計劃性拔管情況的發(fā)生，減少住院時間和鎮(zhèn)靜劑用量，加快撤機，有利于患者的預(yù)后。建議對于ICU住院的危重癥患者，在早期有效鎮(zhèn)痛而無深鎮(zhèn)靜指征的前提下，維持患者的輕度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，保證患者的舒適，促進“以人為中心”的護理理念更好地貫徹落實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突