呂德鵬，楊 玥

（青島海洋生物醫(yī)藥研究院股份有限公司，山東 青島 266000）

對于制藥行業(yè)而言，應用膜分離技術，發(fā)揮其高效分離、操作簡單的優(yōu)勢，以確保藥品制作環(huán)節(jié)分離和濃縮效果，對提升藥品性能具有至關重要的作用。膜分離技術通過分析所制藥物成分膜孔徑、規(guī)格、通過膜孔徑與否等特性，整體達到藥物科學分離的效果?，F(xiàn)就膜分離技術在生物制藥中的應用情況闡述如下：

1 膜分離技術概況

膜分離技術自20 世紀初出現(xiàn)，經(jīng)漫長的發(fā)展后，在應用領域逐步為民眾所認可和接收。該技術在生物制藥中的應用，整體實現(xiàn)了對藥品的分離、濃縮、提純，同時還以其自適應能力強，降低能耗的優(yōu)點，影響著人們的生活，推動了社會的發(fā)展[1]。在生物制藥微生物藥物分離上，對完成制藥流程、保證提純效果、發(fā)揮應有藥性、保證人們健康提供了技術保障。

結合膜分離技術在生物制藥中，對提高藥品的工業(yè)化生產(chǎn)效率、保證產(chǎn)品質(zhì)量、藥品純度，不僅發(fā)揮既有作用，而且降低能耗、提升制藥環(huán)保性能及其運維成本，因而為行業(yè)企業(yè)高度認同。

膜分離技術是將處于同一分子水平上的物質(zhì)通過半透膜，其他雜質(zhì)被選擇性分離過濾的技術。又叫作離膜或者是過濾膜技術，是根據(jù)孔徑大小分成不同方式。膜分離技術是在20 世紀初出現(xiàn)60 年代迅速崛起的新型分離技術，有濃縮純化的功能也有高效節(jié)能的過濾效果，比較方便人們操作控制，所以已經(jīng)廣泛運用到電子和生活醫(yī)療等各領域，并產(chǎn)生巨大經(jīng)濟效應和社會效應，成功成為了如今世界上最重要的科技分離手段之一，有抗高溫耐酸堿的優(yōu)良性能[2]。工藝流程：接通電源，確保泵在運行過程中是正轉(zhuǎn)；參數(shù)設定，根據(jù)實驗要求的溫度和壓力，設置最高的工作壓力和溫度；膜的準備工作，膜在投入使用前必須進行清洗，使膜達到最佳的工作狀態(tài)；膜分離；膜清洗，膜在處理完物料后，受到一定污染，應進行一定清洗。其中膜過濾處理方式如圖1 所示。

圖1 膜過濾錯流過濾處理方式

常見的膜分離技術包括：

以壓力為推動力的膜分離技術，為深度水處理的一種手段，根據(jù)膜選擇性差異，包括反滲透（RO）、納濾（NF）、超濾（UF）和微濾（MF）等。超濾膜過濾技術（UF）介于微濾和納濾之間，利用篩分原理分離，對有機物截留相對分子質(zhì)量從3 000～300 000 可選，實現(xiàn)大分子物質(zhì)與小分子物質(zhì)分離、濃縮和純化。微濾膜過濾技術（MF）常見表面型和深層型，前者包括無流動（deadend）和錯流（crossflow）過濾兩種，在稀料液和小規(guī)模上應用，多為一次性濾芯。后者即切線流操作或叉流過濾，在生物制藥工業(yè)中大規(guī)模應用，該類膜的特點是需要周期性的在線清洗、再生以恢復膜的過濾性能。

2 膜分離技術在生物制藥中的應用

2.1 生物發(fā)酵制藥中的應用

應用膜分離純化微生物藥物，對于納濾可以使用以下兩種方法來改善原始抗生素的提取過程。一種是用溶劑提取抗生素，然后用疏水性納濾膜處理提取物以濃縮抗生素。可以改善操作環(huán)境；第二種是使用親水性納濾膜濃縮未提取的抗生素發(fā)酵濾液。除去水和無機鹽，然后用萃取劑萃取可以大大提高萃取過程的生產(chǎn)能力并減少萃取劑的量。在生物發(fā)酵制藥領域，應用膜分離技術，是以一級超濾和一級微濾，實現(xiàn)對大直徑分子物質(zhì)的粗過濾；二級超濾是對第一環(huán)節(jié)產(chǎn)生的發(fā)酵液精過濾以達到對目標藥物相關成分濃度的精細化過濾。而在高濃度目標藥物制備中，針對相關目標藥品，為達到理想的效果，還需歷經(jīng)反復的、多層次沉淀、結晶（物理）、萃?。ㄈ軇┑榷喾N方式的聯(lián)合應用方能達到。因大部分抗生素相對分子質(zhì)量在300～1 200 之間，以液體形式存在。

維生素C 的提取過程中應用的膜分離工藝一般選用3 kDa～10 kDa 的膜，可以完全截留大分子量，并去除大部分蛋白及一些大分子雜質(zhì)。整套膜分離提取系統(tǒng)能夠在常溫下進行，適用于熱敏性物質(zhì)的分離和濃縮，保留了維生素C 中的有效成分，明顯提升了維生素C 的品質(zhì)。與傳統(tǒng)的工藝相比，膜分離技術具有工藝設計簡單、操作便捷、運行穩(wěn)定性良好、產(chǎn)品收率高、廢水排放量少、運行成本低等優(yōu)勢。膜分離技術已經(jīng)成功應用到維生素C 的提取過程中，有效提升了產(chǎn)品的品質(zhì)，滿足了用戶的生產(chǎn)需求，幫助企業(yè)提升了產(chǎn)品的市場競爭力。

氨基酸純化設備采用氨基酸濃縮設備-分離純化-中藥脫色設備中，膜孔徑0.01 μm～0.10 μm，工作壓力為150 kPa～700 kPa。超濾器可分離污水中細小顆粒物質(zhì)（10 μm）和乳化油等，回收有用物質(zhì)(如從電鍍涂料廢液中回收涂料，化纖工業(yè)中回收聚乙烯醇)，在用于污水深度處理時，可去除大分子與膠態(tài)有機物質(zhì)、病毒和細菌等，或者作為反滲透設備的預處理，去除懸浮物質(zhì)、BOD 和COD 成分，減輕反滲透的負荷，使其運行穩(wěn)定。膜分離技術在生物發(fā)酵制藥中的應用如表1 所示。

表1 生物發(fā)酵制藥中膜分離技術的應用

2.2 中藥生產(chǎn)領域

傳統(tǒng)中藥提取、分離技術步驟復雜、能耗高、污染大，已成為中藥工業(yè)生產(chǎn)面臨的主要問題。膜分離技術因具有無需有機溶劑、分離效率高、操作溫度低、適用范圍廣等優(yōu)點，符合制藥行業(yè)綠色環(huán)保和智能制造的理念[3]。傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)中，受中藥化學成分復雜（含無機鹽、生物堿、氨基酸、有機酸、酚類、酮類、皂苷、甾族和萜類化合物及蛋白質(zhì)、多糖、淀粉、纖維素等），故而為最大程度保留中藥有效成分，有必要應用膜分離技術，以達到有效去除中藥中雜質(zhì)的效果[4]。

適當?shù)哪し蛛x過程，可替代鼓式真空過濾、板框壓濾、袋式過濾、離心分離、靜電除塵、絮凝、沉淀、離子交換、溶媒抽提、吸附/再生、蒸發(fā)、結晶等多種傳統(tǒng)的分離與過濾方法。具體方法為通過微濾技術，即應用膜孔徑在0.1 μm～5 μm 的對稱微孔膜來進行分離操作；分離后對減少中藥藥劑中的脂類物質(zhì)，保留中藥藥液中的可溶性固形物，保證中藥有效成分提供了技術保障。

2.3 現(xiàn)代生物技術

生物制品的純化和回收中，為達到降低生物制品的成本、增加產(chǎn)量的效果?；诜蛛x環(huán)節(jié)的高產(chǎn)出、高選擇性特點，應用高通量和高選擇性的膜，以達到代替電泳和色譜技術來分離手性藥物的效果。其中高效剪切流過濾（HPTFF），可實現(xiàn)在單個單元操作中就實現(xiàn)分離目的，從而降低成本的效果；同時，超濾膜對分子大小分辨能力較強，可達到有效去除有害病毒，保留中藥有效藥用成分，提升藥品安全性效果。其中，膜包和中空纖維是兩種常用的利用切向流過濾的產(chǎn)品。切向流工作時樣品經(jīng)過反復循環(huán)連續(xù)流經(jīng)膜的表面，被膜滯留的大分子將繼續(xù)通過循環(huán)流路，而透過液（包括溶劑和小分子溶質(zhì)）會被收集起來。其中切向流過濾如圖2 所示。

圖2 切向流過濾膜分離方法

膜分離技術的提煉工藝流程為：發(fā)酵液→超濾→納濾(反滲透)→脫色→干燥→產(chǎn)品，它實現(xiàn)了對生物制藥的中長期規(guī)劃。微濾膜的低分子透過膜而達到截留大分子物質(zhì)（蛋白質(zhì)、DNA、RNA、糖原、淀粉、纖維素等）的效果[5]。在生物制藥領域，用于澄清純化和濃縮提純上，整體取代了傳統(tǒng)工藝中的自然沉降、離心機分離、溶媒萃取、樹脂提純、活性炭脫色等工藝，制備的產(chǎn)品溶液純度更高，穩(wěn)定性更佳，分離回收率更高，加之純化環(huán)節(jié)不添加化學試劑、溶媒溶劑等，故不會引入二次污染物。

膜分離技術可以去除中藥提取物雜質(zhì)、富集有效部位或有效成分，是中藥制藥工業(yè)中亟待推廣的高新技術之一。為實現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化，真正的把中藥推向世界市場。同時，膜劑新技術中，改變了以往中藥穴位貼敷治療中的“黑膏藥”情況?？墒顾幬镏械挠行С煞趾芸灬尫诺奖砥?，發(fā)揮最大藥效作用。在中醫(yī)“內(nèi)醫(yī)外治”治療小兒腹瀉上，以中藥膜劑，徹底改變了目前中藥貼劑“粗、大、黑”的現(xiàn)狀，療效較好。

2.4 復雜混合物的結構分析及定量研究

液質(zhì)聯(lián)用儀氮氣發(fā)生器采用膜分離技術DFYMW-50L 型（參數(shù)氮氣純度99%～99.9%；氮氣出口壓力0 MPa～0.6 MPa 可調(diào)；氮氣流量：0 L/min～35 L/min 可調(diào)；含水量露點溫度-55 ℃）。該發(fā)生器采用原裝進口中空纖維膜管分離氮氣，內(nèi)置兩組無油空壓機為動力交替工作，空氣經(jīng)精密過濾器除去空氣中的水分及顆粒物，然后將潔凈空氣輸入中空纖維膜獲得高純氮氣。產(chǎn)品具有產(chǎn)氣量大、體積小、壽命長、節(jié)能等特點。它代替應用傳統(tǒng)的不方便的氮氣罐，從安全性能方面來考慮氮氣以低壓狀態(tài)產(chǎn)生，而不須高壓瓶或液氮罐。

3 研究綜述

膜分離技術作為一種新型的分離單元操作過程，時下已具有較高的水平。隨著相關技術的進步，在制藥企業(yè)發(fā)揮了關鍵性的作用。納濾膜的分離機理主要包括靜電排斥和空間位阻效應，溶質(zhì)在分離過程中除了受到溶質(zhì)尺寸與孔徑的影響，膜表面的電荷性質(zhì)對溶質(zhì)的分離起到了極大的作用。目前，用于鎂鋰分離的多為商業(yè)化納濾膜，一般帶有負電。由于鎂鋰的離子水合半徑非常接近，因此在膜分離過程中孔徑篩分作用影響較小，膜分離鎂鋰主要通過靜電排斥來實現(xiàn)[6]。

在氨基酸發(fā)酵液的下游加工過程中，發(fā)酵、酶解氨基酸（異亮氨酸、亮氨酸、色氨酸、蘇氨酸、L-茶氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸等）膜集成工藝；微濾、超濾、納濾、反滲透、液膜分離等5 種方法在B-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類等抗生素以及氨基酸和酶類微生物藥物分離純化中均有應用。針對實際應用體系的性質(zhì)和需求，以實現(xiàn)高通量和高分離因子的統(tǒng)一為目標，根據(jù)中藥物料復雜體系的化學多元性和藥效物質(zhì)整體觀，建立中藥水提液“溶液環(huán)境”檢測技術，基于安全性、有效性對膜技術進行系統(tǒng)考察，開展膜過程優(yōu)化、工藝集成等工藝設計。在多尺度范圍內(nèi)，特別是在介觀尺度揭示中藥物料與膜分離介質(zhì)的“結構、性能與制備”的關系，并對過程設計、生產(chǎn)加工的流程進行模擬，構建中藥綠色制造工程的理論基礎。致力解決制約我國中藥生物制藥可持續(xù)發(fā)展的能源、資源和環(huán)境等瓶頸問題，構建中藥制藥學與材料化學工程交叉研究的學科新生長點[5]。中藥（含復方）來源豐富、化學組成多元化，作為一類特殊的物料，分離操作貫穿整個工藝流程，并且是整個生產(chǎn)過程的主體部分；我國中藥制藥行業(yè)逐漸將新型分離材料及其相關技術，如膜分離技術、大孔吸附樹脂技術等用于工業(yè)生產(chǎn)[7]。

膜分離技術采用一張選擇性薄膜，借助外加推動力作用，可實現(xiàn)溶質(zhì)與溶劑或溶質(zhì)與溶質(zhì)之間的分離、提純、濃縮目的。其具有：分離精度高，可達納米級別；分離能耗低；常溫操作，無相變，勿需添加化學藥劑，無二次污染；設備可根據(jù)處理量靈活配置，占地面積小的優(yōu)點。膜分離技術在青島污水再利用中得到一定應用，隨著制膜材料的優(yōu)化及設備成本的降低，極大推動膜分離技術在污水再利用領域的大面積推廣。既往研究中，通過選擇濃縮倍數(shù)為3.5 倍時，半纖維素的提取率可達到85%，半纖維素中木糖質(zhì)量分數(shù)可達79.2%。確定了酶水解的工藝參數(shù)，pH 為5，酶解溫度為55°，酶解時間為7 h，其低聚木糖得率可達到36.2%。所得低聚木糖的主要成分為木四糖、木三糖、木二糖和木糖，占比可達90.7%。產(chǎn)品性能指標滿足飼料級低聚糖干粉國家標準要求[8]。

以中藥精華膜分離純化技術為例，膜分離技術應用后，具有過濾精度高，有效除去植物纖維、膠體、鞣質(zhì)等呈現(xiàn)溶解性或半溶解性大分子雜質(zhì)，濾液澄明度高、品質(zhì)高；膜精制可進一步純化中藥提取液，分子級篩分除雜；可實現(xiàn)提取液的常溫物理脫大分子色素，脫色后最終獲得產(chǎn)品外觀品質(zhì)佳；濃縮為常溫濃縮，只允許水分子透過而富集有效成分，能耗成本在15 元/t～20 元/t 水；膜分離過程均為物理常溫過程，緊靠電能驅(qū)動，能耗低；對比傳統(tǒng)死端過濾，膜系統(tǒng)運行為錯流，有效避免污染物的堵塞，且易清洗維護；基本材料符合QS 及GMP 標準。諸項研究均證實了膜分離技術在制藥工業(yè)中的前景廣闊，并卓有成效。

4 結語

膜分離技術在生物制藥中的應用，對節(jié)約投資成本，提升濃縮藥物成分有效性、保障制備出的藥物品質(zhì)和性能滿足臨床要求，提升制藥方經(jīng)濟效益。通過引進最先進的膜分離技術并開發(fā)其新用途，進而實現(xiàn)制藥領域優(yōu)勢最大化，對促進行業(yè)企業(yè)及其公眾健康等均具有重要的應用價值。