編譯 無機(jī)客

2022年3月，來自英國格雷夫森德的3歲女童洛拉-羅絲·雷恩（Lola-Rose Raine）在出現(xiàn)無法解釋的嚴(yán)重肝炎后，接受了肝移植，移植的肝臟來自女童的父親

從2022年4月開始，在英國和世界其他地方，原因不明的兒童急性肝臟炎癥病例開始吸引科學(xué)界和媒體的注意。雖然大多數(shù)患病兒童都會(huì)康復(fù)，一些兒童在接受肝移植后好轉(zhuǎn)，但也有些兒童病故。醫(yī)生在患病兒童身上找不到通常引起肝炎的病毒存在的證據(jù)，但科研人員瞄準(zhǔn)了一個(gè)意料之外的嫌疑對(duì)象：腺病毒。腺病毒是一類在兒童中常見的、引起感冒的病毒。現(xiàn)在，對(duì)于這些病人的一次徹底遺傳檢查轉(zhuǎn)而暗示，罪魁禍?zhǔn)资橇硪环N病毒，一種此前被認(rèn)為完全無害的病毒。

在兩項(xiàng)相互獨(dú)立的初步研究中，英國研究者發(fā)現(xiàn)，25名罹患不明肝炎的兒童中，有24人血細(xì)胞或肝臟細(xì)胞中的2型腺相關(guān)病毒（AAV2）水平甚高。在未患病兒童的對(duì)照組中，幾乎沒人攜帶AAV2，甚至連那些攜帶腺病毒的兒童體內(nèi)都沒有AAV2。年幼的肝炎患者也更可能擁有一種遺傳變異體，它可能使得患者的免疫系統(tǒng)對(duì)病毒反應(yīng)過度。

兩篇預(yù)印本論文一篇于7月19日發(fā)布在medRxiv網(wǎng)站上，另一篇于7月28日發(fā)布在同一網(wǎng)站上，它們?yōu)榻忾_不明兒童肝炎的謎團(tuán)提供新的線索。截至2022年7月末，不明兒童肝炎的疑似病例的總數(shù)超過1 000，分布于35個(gè)國家，已經(jīng)造成至少22人死亡。

但是，外部的科研人員對(duì)于這兩項(xiàng)研究態(tài)度謹(jǐn)慎，因?yàn)檎撐纳形唇邮芡性u(píng)議。埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兒童胃腸病學(xué)家紹爾·卡彭（Saul Karpen）說：“研究肯定能引起大家的興趣，但病例組和對(duì)照組的數(shù)量都十分小。得出的結(jié)果可能是關(guān)聯(lián)，而非因果關(guān)系?！?/p>

發(fā)生在兒童身上的嚴(yán)重肝炎很罕見，常常得不到解釋。但在2022年春天，英國醫(yī)院報(bào)告兒童肝炎病例數(shù)上升（目前升至272宗），且與常見的病因（譬如甲肝、乙肝、丙肝病毒）無關(guān)后，警鈴旋即響起。美國醫(yī)院已經(jīng)報(bào)告334宗類似病例，但美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）在6月表示，這些病例數(shù)并未超過平常水平。

然而，英國在2022年春季的腺病毒感染激增讓肝炎病例數(shù)猛增的說法變得可信。2022年7月中旬《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊登的兩篇論文中，來自英國伯明翰和亞拉巴馬州伯明翰的兩個(gè)團(tuán)隊(duì)報(bào)告了41型腺病毒，在化驗(yàn)的9個(gè)美國病例和30個(gè)英國病例中，這種特定類型的腺病毒在大部分患者身上引起胃腸疾病。

但兩篇預(yù)印本論文背后的兩個(gè)團(tuán)隊(duì)——分別來自倫敦和蘇格蘭格拉斯哥——想要確認(rèn)新的病毒或病毒變種并未出現(xiàn)。他們對(duì)來自英國病例的組織樣本使用DNA和RNA測序，尋找大約200個(gè)不同的病毒科。AAV2脫穎而出。根據(jù)兩項(xiàng)研究，在檢查的所有9個(gè)蘇格蘭病例，以及16個(gè)來自英國各地的不同病例中的15個(gè)病例的肝臟或血液樣本中均存在AAV2。對(duì)比之下，對(duì)照組的158人（其中包括健康的兒童和患有已知原因肝炎的兒童）中，幾乎沒人攜帶AAV2。

AAV2所屬的病毒科最初是在含有腺病毒的樣本中發(fā)現(xiàn)的。AAV在復(fù)制時(shí)需要一個(gè)病毒遠(yuǎn)親（通常是腺病毒或皰疹病毒）的蛋白質(zhì)。許多人到10歲時(shí)被AAV2感染，但AAV2能在細(xì)胞中潛伏，直到輔助病毒出現(xiàn)，激活A(yù)AV2。

大多數(shù)患者攜帶腺病毒，通常是41型腺病毒。但在對(duì)照組的12個(gè)有過腺病毒感染、但沒有患過肝炎的蘇格蘭兒童中，AAV2始終沒有出現(xiàn)過。預(yù)印本論文的作者也排除了早期的懷疑對(duì)象SARSCoV-2，部分的原因是蘇格蘭肝炎患者中的SARSCoV-2感染率并沒有高于平均水平。

然而，新冠疫情能間接解釋英國兒童肝炎的增多。根據(jù)英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)與格拉斯哥大學(xué)合作的病毒研究中心的傳染病專家、蘇格蘭研究團(tuán)隊(duì)的帶頭人艾瑪·湯姆森（Emma Thomson）的說法，放松了的COVID-19限制措施意味著，兒童可能已經(jīng)暴露在眾多病毒之下，而且是一下子暴露，并非逐漸暴露。

兩項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，14名接受檢驗(yàn)的患病兒童中，12人攜帶了一類名叫HLA的基因的特定版本，該基因有助于形成身體對(duì)于病原體的免疫反應(yīng)。在北歐人中，這種基因變異尤其常見——16%的蘇格蘭人攜帶這種基因變異，而且我們已經(jīng)知道它與一些自身免疫疾病有關(guān)，湯姆森說道。

盡管研究者在患者的肝臟細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了源自AAV2的遺傳物質(zhì)，但他們沒有檢測到病毒蛋白質(zhì)或?qū)嶋H的病毒。那表明AAV2并不直接傷害肝細(xì)胞，可能是引起免疫反應(yīng)，再由免疫反應(yīng)傷害器官。支持這個(gè)理論的論據(jù)是不明兒童肝炎與HLA類基因的聯(lián)系，以及一些兒童在罹患肝炎的多周前有過胃腸疾病，倫敦研究團(tuán)隊(duì)的帶頭人茱蒂·布魯爾（Judy Breuer）在新聞簡報(bào)會(huì)上說道，她是大奧蒙德街醫(yī)院和倫敦大學(xué)學(xué)院大奧蒙德街兒童健康研究所的病毒學(xué)家。

蒙佩利爾分子遺傳學(xué)研究所的病毒學(xué)家埃里克·克雷默（Eric Kremer）說，AAV2扮演的病原角色“違背我們所知的關(guān)于病毒的一切”。他指出，看一下兒童體內(nèi)AAV2抗體的類型，分辨一下是許久以前的感染，還是與肝炎同時(shí)出現(xiàn)的近期感染，就能判斷AAV2是不是罪魁禍?zhǔn)住飞f，那些研究已有計(jì)劃。

對(duì)于英國家長來說，好消息是：最近幾周內(nèi)，兒童肝炎病例已經(jīng)下降到“差不多背景水平”，英國衛(wèi)生安全局的米拉·錢德（Meera Chand）說道。

克雷默指出，與此同時(shí)，研究引起了對(duì)于用AAV運(yùn)送治療性基因的質(zhì)疑，許多研究團(tuán)隊(duì)都在嘗試這么做。盡管病毒接受進(jìn)一步修飾，從而就算輔助病毒在附近，它們也無法復(fù)制，但有時(shí)病毒還是會(huì)引起肝臟炎癥——在極罕見的情況下，可能導(dǎo)致死亡。斯坦福大學(xué)的基因療法研究員馬克·凱（Mark Kay）說，基因療法研究領(lǐng)域可能想要探究一下，HLA類基因是否能預(yù)測一名接受AAV基因療法的病人會(huì)不會(huì)經(jīng)受肝毒性損傷。

資料來源Science