韋坤璇 羅 俊* 劉國(guó)萍 張昕林

萬(wàn)古霉素為一種糖肽類型抗生素，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的一線藥物[1]。自從1958年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市并在臨床上投入使用以來(lái)，萬(wàn)古霉素的臨床療效已被高度認(rèn)可[2]。但進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)兩個(gè)不同廠家的藥品，在實(shí)際臨床治療效果方面有不一樣的口碑。兩種藥品質(zhì)量是否同質(zhì)，臨床效果是否有差異，影響萬(wàn)古霉素療效的因素（除耐藥菌種的增加外）有哪些？目前尚無(wú)定論。本文應(yīng)用傾向性評(píng)分匹配法（propensity score matching, PSM），將某院2020年1—12月住院患者使用國(guó)產(chǎn)或進(jìn)口萬(wàn)古霉素后的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析，探討國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口萬(wàn)古霉素治療效果兩者之間是否有差異，以及可能影響藥物治療效果的因素，旨在為臨床抗菌藥物的合理使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行病例回顧性分析，選取2020年1—12月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院部收治的使用國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口萬(wàn)古霉素患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）進(jìn)行萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)；2）記錄使用萬(wàn)古霉素前后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)；3）有使用萬(wàn)古霉素后結(jié)局記錄；4）年齡0～83歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）治療過(guò)程中國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口萬(wàn)古霉素均使用過(guò)；2）臥床無(wú)法測(cè)量身高體重或身高體重參數(shù)出現(xiàn)錯(cuò)誤。

1.2 方法

國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素：由浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)的注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（500 mg/瓶）；進(jìn)口萬(wàn)古霉素：由Eli Lilly Italia S. P. A.生產(chǎn)的注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（500 mg/瓶）。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)電子病歷資料，采集患者住院號(hào)ID、年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、民族、吸煙史、飲酒史、抗生素聯(lián)合應(yīng)用情況、萬(wàn)古霉素的來(lái)源等指標(biāo)，并通過(guò)住院號(hào)查看患者病歷記錄萬(wàn)古霉素血藥濃度情況、應(yīng)用萬(wàn)古霉素前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化情況。

評(píng)估用藥后結(jié)局：以患者用藥后體溫有下降趨勢(shì)，和（或）不用聯(lián)合其他抗菌藥物可以進(jìn)行抗菌藥物降階梯，安全出院為有效；以患者用藥后體溫?zé)o下降，和（或）需要聯(lián)用其他抗菌藥物，和（或）死亡為無(wú)效。

安全性評(píng)價(jià)：記錄兩組患者不良反應(yīng)情況，并評(píng)估與藥物的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

收集整理使用國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素或進(jìn)口萬(wàn)古霉素進(jìn)行治療并監(jiān)測(cè)記錄萬(wàn)古霉素血藥濃度的患者病歷資料，使用PSM進(jìn)行回顧性研究。應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，分類變量運(yùn)用χ2檢驗(yàn)，偏態(tài)資料之間的比較采用秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney U）檢驗(yàn)，設(shè)定匹配容差后完成匹配。對(duì)配對(duì)成功組中的逐個(gè)變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，排除混雜因素，將單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素Logistic回歸分析模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，找出影響治療效果的關(guān)鍵因素。

2 結(jié)果

2.1 傾向性評(píng)分匹配變量賦值

設(shè)置9個(gè)變量作為傾向性評(píng)分匹配的待平衡變量，各研究因素的賦值見(jiàn)表1。2020年間未收集到有關(guān)萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)報(bào)告，因此藥物安全性指標(biāo)不納入統(tǒng)計(jì)分析項(xiàng)目?jī)?nèi)容。

表1 傾向性評(píng)分匹配變量賦值

2.2 兩組患者一般資料比較

共有288例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，PSM匹配前，使用國(guó)產(chǎn)或進(jìn)口萬(wàn)古霉素患者年齡、BMI、吸煙史指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明兩組患者的一般資料不平衡，運(yùn)用ISM匹配后，共有71對(duì)患者匹配成功，所有指標(biāo)均匹配平衡（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者一般資料比較

2.3 國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素組與進(jìn)口萬(wàn)古霉素組治療效果比較

匹配后，萬(wàn)古霉素進(jìn)口組有效率高于國(guó)產(chǎn)組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素組與進(jìn)口萬(wàn)古霉素組治療效果比較(PSM匹配后)

2.4 進(jìn)口萬(wàn)古霉素組影響治療效果因素的Logistic回歸分析結(jié)果

匹配后，運(yùn)用單因素Logistic回歸分析了進(jìn)口萬(wàn)古霉素組影響治療效果的因素，發(fā)現(xiàn)僅年齡（P=0.01）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），其他指標(biāo)均P＞0.1，因此不再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。見(jiàn)表4。

表4 進(jìn)口萬(wàn)古霉素組影響治療效果因素的單因素Logistic回歸分析(PSM匹配后)

2.5 國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素組影響治療效果因素的Logistic回歸分析結(jié)果

匹配后，對(duì)國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素組進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)民族（P=0.01）、吸煙史（P=0.02）、萬(wàn)古霉素血藥濃度情況（P=0.04）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化情況（P=0.09）4個(gè)指標(biāo)均P＜0.1。見(jiàn)表5。

表5 國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素組影響治療效果因素的單因素Logistic回歸分析(PSM匹配后)

因此，將民族、吸煙史、萬(wàn)古霉素血藥濃度情況、白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化情況納入多因素Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示：民族（OR=4.90，95%CI：1.50～16.00）、吸煙史（OR=0.23，95%CI：0.07～0.81）均P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而萬(wàn)古霉素血藥濃度情況、白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化情況P=0.05。見(jiàn)表6。

表6 國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素組影響治療效果因素的多因素Logistic回歸分析(PSM匹配后)

3 討論

在不考慮商業(yè)因素影響的情況下，臨床醫(yī)師比較偏愛(ài)使用進(jìn)口萬(wàn)古霉素。本研究結(jié)果顯示，萬(wàn)古霉素進(jìn)口組有效率明顯高于國(guó)產(chǎn)組。萬(wàn)古霉素不同廠家，制劑輔料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)質(zhì)控管理上會(huì)有不同，這些不同會(huì)導(dǎo)致各廠家生產(chǎn)的萬(wàn)古霉素在制劑方面存在差異性，如不溶性微粒的差異，可能對(duì)治療效果產(chǎn)生一定影響[3]。

另外，國(guó)內(nèi)有學(xué)者針對(duì)不同廠家的萬(wàn)古霉素的臨床治療效果研究表明，國(guó)產(chǎn)組和進(jìn)口組在基線資料可比的情況下，兩組患者使用不同廠家的萬(wàn)古霉素治療，同一時(shí)間內(nèi)的谷濃度分布存在差異[4]。而萬(wàn)古霉素血藥濃度與其治療效果[5]和不良反應(yīng)發(fā)生[6]有直接的關(guān)系。

本研究中，民族因素在匹配后的治療效果多因素Logistic回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明民族影響因素可能與藥物基因組學(xué)以及藥物遺傳學(xué)有關(guān)。民族在各項(xiàng)研究納入的患者基線資料中多有記錄，但民族差異對(duì)于治療效果影響的確切說(shuō)明則數(shù)量頗少。文獻(xiàn)檢索后發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)以民族為萬(wàn)古霉素治療效果主要影響因素的文獻(xiàn)很少，但藥物反應(yīng)及目標(biāo)治療劑量在個(gè)體之間是不盡相同的，可變性在很大程度上是由遺傳決定的基因多態(tài)性導(dǎo)致的[7]，可能會(huì)影響藥物的血藥濃度[8-9]。

國(guó)內(nèi)學(xué)者也提出過(guò)關(guān)于某少數(shù)民族的藥物基因組變異情況[10-11]，我國(guó)是多民族國(guó)家，少數(shù)民族來(lái)源多且復(fù)雜，分布地域廣泛，應(yīng)開展基因檢測(cè)研究，補(bǔ)充少數(shù)民族的基因組學(xué)，以最大程度地發(fā)揮藥物的治療效果。

本研究中，匹配后的治療效果多因素Logistic回歸分析的吸煙史因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明吸煙對(duì)正在使用萬(wàn)古霉素治療患者可能有一定影響。煙草中所含的物質(zhì)會(huì)對(duì)萬(wàn)古霉素的治療效果產(chǎn)生影響，其主要通過(guò)誘導(dǎo)CYP2E1、CYP1A1、CYP1A2轉(zhuǎn)移酶的活性，從而加速藥物代謝，減少吸收，降低生物利用度[12-14]。國(guó)內(nèi)也曾為此做過(guò)研究，探究?jī)?nèi)容包括吸煙是否會(huì)對(duì)口腔變形鏈球菌的萬(wàn)古霉素耐藥性產(chǎn)生影響，結(jié)果表明吸煙者的口腔變形鏈球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥性低于不吸煙者，且有顯著差異[15]。臨床用藥時(shí)應(yīng)綜合考慮監(jiān)測(cè)患者血藥濃度及吸煙習(xí)慣，根據(jù)實(shí)際情況及時(shí)調(diào)整給藥劑量。

本研究是基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)下，采用PSM對(duì)進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。經(jīng)過(guò)PSM對(duì)真實(shí)數(shù)據(jù)調(diào)整后，將數(shù)據(jù)進(jìn)行“事后隨機(jī)化”，使觀察數(shù)據(jù)達(dá)到類似“隨機(jī)分配數(shù)據(jù)”的效果[16]。經(jīng)匹配后，均衡了組間的偏倚和混雜因素，最后得到進(jìn)口萬(wàn)古霉素與國(guó)產(chǎn)萬(wàn)古霉素治療效果存在差異性的結(jié)果，與一線臨床醫(yī)師用藥真實(shí)感受一致。同時(shí)，本研究存在單中心回顧性研究、樣本量相對(duì)較少等缺陷，若后續(xù)納入多中心、大樣本量數(shù)據(jù)研究，應(yīng)該會(huì)得到更加真實(shí)可靠的臨床數(shù)據(jù)。