王 栓 黃 燦 齊臘梅

心房顫動是臨床常見的心律失常類型，在心房顫動患者中多數(shù)為非瓣膜性心房顫動[1]。有研究表明，我國35歲以上心房顫動患者超過487萬例，患病率為0.71%，75歲以上老年人患病率近3%[2]。研究顯示，心房顫動導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降的主要原因是血栓栓塞并發(fā)癥，而卒中是最常見的并發(fā)癥類型之一[3]。因此，預(yù)防心房顫動引起的血栓栓塞事件，是心房顫動治療中的重要環(huán)節(jié)。

目前用于心房顫動卒中預(yù)防的口服抗凝藥物有經(jīng)典藥物華法林與新型口服抗凝藥物。華法林療效確切，但易受基因多態(tài)性、食物、藥物、疾病狀態(tài)等影響，且需要定期監(jiān)測凝血相關(guān)指標(biāo)，以調(diào)整劑量，所以患者對該類藥物的依從性較差。新型口服抗凝藥物利伐沙班具有生物利用度高、與食物藥物相互作用少、無需實驗室監(jiān)測等特點(diǎn)[4]，雖然其能彌補(bǔ)華法林的不足，但價格昂貴[5]。所以本研究運(yùn)用馬爾科夫（Markov）模型對利伐沙班與華法林治療非瓣膜心房顫動患者進(jìn)行成本-效果分析，并用單因素敏感性分析及概率敏感性分析對結(jié)果進(jìn)行驗證。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，檢索時限為2011年1月1日至2021年5月1日。英文關(guān)鍵詞為“Rivaroxaban”“Novel oral anticoagulants”“NOACs”“Warfarin”“Atrial fibrillation”“AF”“Nonvalvular atrial fibrillation”“NVAF”“Randomized controlled trial”“RCT”。中文關(guān)鍵詞為“利伐沙班”“新型口服抗凝藥”“華法林”“心房顫動”“房顫”“非瓣膜性心房顫動”“非瓣膜性房顫”“隨機(jī)對照試驗”。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對象為年齡＞18歲的需抗凝治療的非瓣膜性心房顫動患者；干預(yù)措施：試驗組患者給予利伐沙班，對照組患者給予華法林；結(jié)局指標(biāo)為栓塞事件（缺血性腦卒中、肺栓塞、下肢靜脈栓塞、心肌梗死）、出血事件[輕微出血（牙齦出血、皮膚出血、瘀斑、痰中帶血、鏡下血尿）；少量出血（肉眼血尿、血便、黑便、咯血、嘔血等）；大出血（1次出血量＞300 ml、出血性腦卒中）]、其他不良反應(yīng)（腹脹、失眠、呼吸困難、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹等）；研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗。

排除標(biāo)準(zhǔn)：個案報道、動物實驗、綜述、重復(fù)發(fā)表的論文、僅有摘要而無全文、原文未公開發(fā)表、研究對象為瓣膜性心房顫動、未設(shè)置對照組的研究、試驗設(shè)計不合理、結(jié)局指標(biāo)不一致的研究。

1.1.3 資料提取和質(zhì)量評價 由兩位研究員按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并交叉核對，遇到分歧通過討論協(xié)商等方式解決。提取信息包括研究設(shè)計類型、第一作者姓名、發(fā)表時間、患者的基本信息、樣本量、給藥方案、給藥劑量、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)Jadad質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)評價文獻(xiàn)質(zhì)量，總分0～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.2 成本數(shù)據(jù)

成本=直接成本+間接成本+隱性成本。由于間接成本和隱性成本有諸多不確定的因素，為方便計算只考慮直接成本。直接成本包括直接醫(yī)療成本及直接非醫(yī)療成本。由于本研究的患者年齡層次不同，且分別來自不同經(jīng)濟(jì)條件的家庭，其誤工費(fèi)、交通費(fèi)等直接非醫(yī)療成本也較難統(tǒng)計，本研究從患者角度，只以直接醫(yī)療成本計算。藥品價格來源于某三甲醫(yī)院，醫(yī)療檢查成本來源于李偉等[6]報道的數(shù)據(jù)。見表1～2。

表1 藥品價格信息

表2 1年的成本信息(元)

1.3 決策分析

1.3.1 模型假設(shè) 本研究從支付者角度出發(fā)，采用Markov模型，在Meta分析的基礎(chǔ)上，模擬非瓣膜性心房顫動患者分別使用利伐沙班與華法林治療的過程，并進(jìn)行成本-效果分析及敏感性分析。2019年國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展統(tǒng)計公報[7]顯示，我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）為70 892元，假設(shè)意愿支付（WTP）閾值為3倍人均GDP，即212 676元。根據(jù)《心房顫動：目前的認(rèn)識與治療建議2018》[8]心房顫動導(dǎo)致缺血性腦卒中的致死率近20%及Tengs和Lin[9]報道缺血性卒中或腦出血后死亡率風(fēng)險增加3.7倍，1）假設(shè)患者發(fā)生栓塞事件及出血事件后每一周期增加10%的死亡率；2）假設(shè)所有患者在進(jìn)入長期Markov模型前均處于穩(wěn)定期狀態(tài)；3）假設(shè)模型內(nèi)人群接受固定治療，且用藥依從性為100%，利伐沙班和華法林治療非瓣膜心房顫動的效果不隨時間而改變；4）假設(shè)兩組其他藥物成本及急性事件處理成本相同。

1.3.2 Markov模型構(gòu)建 根據(jù)非瓣膜性心房顫動自然病程的轉(zhuǎn)歸，設(shè)立4個Markov狀態(tài)：穩(wěn)定狀態(tài)、出血狀態(tài)、栓塞狀態(tài)、死亡狀態(tài)；其中死亡為吸收狀態(tài)，患者進(jìn)入相應(yīng)的Markov狀態(tài)，之后再4個狀態(tài)之間相互轉(zhuǎn)移。本研究設(shè)置循環(huán)周期為1個月，模擬時限設(shè)定為20年。

1.3.3 Markov模型參數(shù) 本研究根據(jù)Meta分析數(shù)據(jù)分別計算兩種治療方案的出血發(fā)生率、栓塞發(fā)生率，全因死亡率來源于Miller等[10]的研究，利伐沙班組的全因死亡發(fā)生概率為3.01%、華法林組的全因死亡發(fā)生概率為3.43%。

1.3.4 效果數(shù)據(jù) 本研究用質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life year, QALY）作為效果指標(biāo)。QALY是由患者所處狀態(tài)的健康效用值乘以處于該狀態(tài)的時間計算得出。其中，健康患者的健康效用值假設(shè)為1，死亡狀態(tài)的健康效用值為0。本研究采用了Gabilondo等[11]的相關(guān)效用值數(shù)據(jù)：非瓣膜性心房顫動使用利伐沙班的健康效用值為0.87，華法林的健康效用值為0.84。

圖1 非瓣膜性心房顫動患者M(jìn)arkov模型中狀態(tài)間的相互轉(zhuǎn)換關(guān)系

1.3.5 敏感性分析 參數(shù)的不確定性可以采用單因素、多因素、極值分析法等確定型敏感性分析，也可以采用蒙特卡洛模擬進(jìn)行概率敏感性分析，以評估運(yùn)算結(jié)果的穩(wěn)定性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Revman 5.4對利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動的栓塞事件及出血事件發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，用相對危險度（relative risk, RR）作為統(tǒng)計量，使用χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗（檢驗水平為α=0.05）。利用TreeAge Pro 2011建立Markov模型進(jìn)行成本-效果分析，并進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 025篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)357篇，閱讀題目和摘要后納入364篇，通過閱讀全文剔除350篇，最終納入14篇研究[12-25]，如圖2所示。14篇研究均為隨機(jī)對照試驗，有1 280例患者，試驗組為10 mg利伐沙班，對照組為華法林，通過監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)整劑量，平均隨訪6～7個月，兩組患者性別、年齡等基本情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 Meta分析

Meta分析結(jié)果顯示，利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動時，兩者栓塞事件發(fā)生率與出血事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖3～4。

圖3 利伐沙班與華法林栓塞事件發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖4 利伐沙班與華法林出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3 Markov模型分析

WTP閾值為212 676元，分析期限為240周，對Markov模型進(jìn)行回乘分析，比較兩種治療方案的成本-效果。利伐沙班預(yù)期健康產(chǎn)出分別為16.87 QALYs，華法林為16.22 QALYs。與華法林相比，利伐沙班的增量成本為16 288.000元，增量效果為0.65 QALYs，增量成本-效果比（ICER）25 058.462元/QALY＜WTP，利伐沙班更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。見表3。

表3 利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動患者的成本-效果分析結(jié)果

2.4 概率敏感性分析

當(dāng)列隊人群為10 000時，WTP閾值為212 676元，定義成本服從正態(tài)分布，效果服從Beta分布，對Markov模型進(jìn)行概率敏感性分析。見圖5。當(dāng)成本達(dá)到WTP閾值時，利伐沙班的接受概率為100%。

圖5 成本-效果可接受曲線

2.5 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果表明利伐沙班的成本對結(jié)果影響較為顯著。見圖6。

圖6 單因素敏感性分析颶風(fēng)圖

3 討論

近年來，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在由國家醫(yī)保部門組織的藥品談判中發(fā)揮著重要作用，是為合理配置衛(wèi)生資源而新興的一門交叉學(xué)科[26]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價是采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法對不同藥物干預(yù)措施的投入（成本）和產(chǎn)出（健康效果）進(jìn)行綜合考察。利用決策樹分析模型可以對兩種及以上藥品治療某種疾病進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。一般針對不同疾病選擇不同的決策分析模型：急性病、無過多并發(fā)癥的疾病使用決策樹模型進(jìn)行模擬；慢性病、并發(fā)癥較多的疾病采用Markov模型進(jìn)行模擬。非瓣膜性心房顫動是一種慢性、并發(fā)癥較多的疾病，所以本研究選擇Markov模型進(jìn)行模擬。

本研究通過建立Markov模型，對非瓣膜性心房顫動的疾病進(jìn)程進(jìn)行模擬，對利伐沙班和華法林預(yù)防卒中的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行分析。假設(shè)WTP閾值為212 676元，分析期限為20年，結(jié)果顯示利伐沙班是優(yōu)勢方案，與華法林相比，利伐沙班每多增加1個QLAY，需要多付出25 058.462元明顯小于WTP閾值，故利伐沙班具成本-效果優(yōu)勢。

敏感性分析是指從眾多不確定性因素中找出對投資項目經(jīng)濟(jì)效益指標(biāo)有重要影響的敏感性因素，并分析、測算其對項目經(jīng)濟(jì)效益指標(biāo)的影響程度和敏感性程度，進(jìn)而判斷項目承受風(fēng)險能力的一種不確定性分析方法[27]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中應(yīng)該同時報告確定型敏感性分析和概率敏感性分析結(jié)果以分析參數(shù)的不穩(wěn)定性。本研究的概率敏感性分析結(jié)果顯示：WTP閾值為212 676元，列隊人群為10 000時，當(dāng)成本達(dá)到WTP閾值時，利伐沙班的接受概率為100%；單因素敏感性分析結(jié)果顯示：利伐沙班組成本對方案凈效益的影響較大。概率敏感性分析和單因素敏感性分析均提示本模型分析結(jié)果較為穩(wěn)定。

本研究是基于文獻(xiàn)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，是通過對試驗類研究文獻(xiàn)的系統(tǒng)性整合和分析，實現(xiàn)了基于廣泛證據(jù)而非具體試驗的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，從而可以更好地適應(yīng)研究目的[28]。但本研究存在一定局限性，內(nèi)部有效性較低，需要大規(guī)模的前瞻性研究對結(jié)論進(jìn)行驗證。近年來，隨著藥品價格的調(diào)整和人們生活水平的提高，利伐沙班與華法林的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果可能也隨之變化。所以，利伐沙班與華法林的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果需要不斷論證。