肖慧敏，謝有科，黃丁平，練祖平

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PHC；以下簡(jiǎn)稱“肝癌”）是世界第六大常見(jiàn)惡性腫瘤，癌癥相關(guān)死亡率高居第三［1］，且大部分發(fā)生在我國(guó)［2］。我國(guó)肝癌的主要類型為肝細(xì)胞癌，約占總數(shù)的75%～85%［3］。外科手術(shù)切除是其最為主要和有效的治療手段，但由于大部分肝癌是在慢性肝病或肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)展形成，起病隱匿，故相當(dāng)一部分的患者在診斷時(shí)已屬晚期或肝臟儲(chǔ)備功能差，因此不適宜接受外科手術(shù)。近年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的進(jìn)步，放射治療（以下簡(jiǎn)稱“放療”）獲得了飛速的發(fā)展，已跨入精準(zhǔn)放療時(shí)代。目前，精準(zhǔn)放療已廣泛應(yīng)用于肝癌患者的臨床治療領(lǐng)域［4］。而以射波刀（cyberknife，CK）為代表的立體定向放療則是實(shí)現(xiàn)肝癌精準(zhǔn)放療的主要技術(shù)手段，在不適宜接受外科手術(shù)的肝癌治療中展現(xiàn)出良好的療效和安全性［5-7］。中藥在惡性腫瘤的治療方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，與放療聯(lián)合往往能發(fā)揮增敏減毒的功效［8］。因此，本研究旨在觀察射波刀聯(lián)合養(yǎng)陰解毒化瘀方治療肝癌的臨床療效和安全性，以期為進(jìn)一步優(yōu)化放療聯(lián)合中藥治療肝癌的臨床應(yīng)用模式提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 將90 例于2017 年10 月至2019 年10月期間在我院經(jīng)病理組織學(xué)診斷或經(jīng)臨床診斷［3］為肝癌，且不適宜或拒絕接受外科手術(shù)切除的患者隨機(jī)分為射波刀聯(lián)合養(yǎng)陰解毒化瘀方治療組（CK+養(yǎng)陰方治療組）和射波刀治療組（CK 治療組），各45例。其中CK+養(yǎng)陰方治療組男 36 例，女 9 例；年齡30～82（55.18±12.88）歲；Child-Pugh 分級(jí) A 級(jí) 22 例，B 級(jí) 23例；CNLC 分期Ⅰa期4例，Ⅰb期10例，Ⅱa期5例，Ⅱb期 7 例，Ⅲa 期 19 例。CK 治療組男 40 例，女 5 例；年齡28～82（56.09±12.31）歲；Child-Pugh 分級(jí) A 級(jí) 20 例，B級(jí) 25 例；CNLC 分期Ⅰa 期 5 例，Ⅰb 期 10 例，Ⅱa 期 9例，Ⅱb期10例，Ⅲa期11例。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者年齡18～85 歲；②經(jīng)病理組織學(xué)或臨床診斷為原發(fā)性肝癌，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》［3］；③中國(guó)肝癌分期（CNLC 分期）Ⅰa～Ⅲa 期［3］；④患者不適宜或拒絕接受外科手術(shù)治療；⑤患者評(píng)估生存期＞3 個(gè)月，卡氏評(píng)分（karnofskyperformance score，KPS）≥70 分；⑥肝功能Child-Pugh 分級(jí) A 或 B 級(jí)，無(wú)放療禁忌證者；⑦患者自愿接受本研究方案治療并簽署相關(guān)知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②哺乳、妊娠期婦女；③精神失常者；④合并嚴(yán)重感染或伴有消化道出血、大量腹水、重度黃疸、出血傾向者；⑤伴有嚴(yán)重心腦血管疾病或肝、腎等嚴(yán)重臟器損傷者；⑥合并艾滋病、結(jié)核病等嚴(yán)重傳染病者。

1.4 治療方法

1.4.1 CK 治療組 患者均接受具有呼吸同步追蹤技術(shù)的美國(guó)第三代CK 立體定向放射手術(shù)平臺(tái)治療。首先于模擬定位前1 周行B 超或CT 引導(dǎo)下金標(biāo)植入術(shù)，術(shù)后7天進(jìn)行增強(qiáng)CT和增強(qiáng)MRI掃描模擬定位（層厚3 mm），在CT 和MRI 融合圖像上勾畫(huà)腫瘤靶區(qū)（GTV），在GTV 基礎(chǔ)上外擴(kuò)1～3 mm 形成計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。PTV 處方劑量 42～48Gy，分割次數(shù) 3～5 次，每天1次，療程3～5 d。等劑量線覆蓋75.0%～90.0%的計(jì)劃靶區(qū)，周邊正常器官受量均在正常耐受范圍內(nèi)。

1.4.2 CK+養(yǎng)陰方治療組 患者在CK 治療的基礎(chǔ)上，輔以自擬中藥養(yǎng)陰解毒化瘀方治療。其基本方如下：沙參20 g，太子參30 g，麥冬15 g，生地黃20 g，桑葉15 g，玉竹15 g，天花粉15 g，枳殼30 g，木香10 g，石斛15 g，白芍30 g，郁金12 g，知母12 g，黃芩10 g，玄參15 g，牡丹皮15 g，王不留行20 g，柴胡10 g，當(dāng)歸12 g，酸棗仁30 g，桔梗12 g，瓜蔞仁15 g。上述諸藥加入1 500～2 000 ml 水中浸泡10～14 h，然后煎煮2 h，再置于清潔、陰涼處過(guò)夜，次日取上清液過(guò)濾，隨后棄去沉淀后取煎液在電鍋內(nèi)加熱濃縮，最后收膏、分裝。制成的膏方每次口服20 ml，每天2 次，用開(kāi)水沖調(diào)后服用。CK 治療開(kāi)始后即可服用，每2 周為1 個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 Child-Pugh分級(jí) 該分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)在臨床上常用于對(duì)患者的肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行量化評(píng)估，包括肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時(shí)間等5 個(gè)指標(biāo)，根據(jù)嚴(yán)重程度分別賦予1 分、2 分和3分，并將5 個(gè)指標(biāo)計(jì)分進(jìn)行相加，總分最低為5 分，最高為15分。根據(jù)總分多少將肝臟儲(chǔ)備功能分為A、B、C 三級(jí)，程度越高，肝臟儲(chǔ)備功能越差，有助于評(píng)估患者對(duì)抗腫瘤治療的耐受性及其預(yù)后［9］。

1.5.2 KPS評(píng)分 該評(píng)分在臨床上常用于評(píng)估患者的身體狀況，得分越高，表明患者的身體狀況越好，越能忍受治療給身體帶來(lái)的不良反應(yīng)，越有可能接受徹底的治療。此外，KPS 評(píng)分也常用于評(píng)估患者的生活質(zhì)量及其預(yù)后［10］。

1.5.3 不良反應(yīng) 根據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOG）的毒性標(biāo)準(zhǔn)［11］和常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）［12］對(duì)治療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) CK 治療結(jié)束后3 個(gè)月復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI，根據(jù)WHO 改良版的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid Tumors，mRECIST）［13］評(píng)價(jià)療效，包括完全緩解（CR），即腫瘤完全消失；部分緩解（PR），即目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定（SD），即目標(biāo)病灶的直徑總和縮小＜30%或增加＜20%；進(jìn)展（PD），即目標(biāo)病灶的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；客觀緩解率（ORR），ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組近期療效比較 CK+養(yǎng)陰方治療組ORR 為62.2%，CK 治療組ORR 為 48.9%，兩組ORR 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組患者的近期療效相當(dāng)。見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較 （例）

2.2 兩組Child-Pugh 分級(jí)增加情況比較 CK+養(yǎng)陰方治療組中有9 例（20%）患者在治療后發(fā)生了Child-Pugh 分級(jí)的增加，而 CK 組則有 19 例（42.2%）。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.184，P＜0.05）。

2.3 兩組KPS 評(píng)分下降情況比較 CK+養(yǎng)陰方治療組中有13例（28.9%）患者在治療后發(fā)生了KPS評(píng)分下降，而CK組則有24例（53.3%）。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.553，P＜0.05）。

2.4 不良反應(yīng)比較

2.4.1 血液學(xué)毒性 CK+養(yǎng)陰方治療組的白細(xì)胞減少發(fā)生率為75.6%（34/45），貧血發(fā)生率為44.4%（20/45），血小板減少發(fā)生率為64.4%（29/45）。CK 治療組的白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少的發(fā)生率則分別為91.1%（41/45）、71.1%（32/45）和91.1%（41/45），CK 組的血細(xì)胞減少發(fā)生率明顯更高（P＜0.05）。此外，CK+養(yǎng)陰方治療組未發(fā)生3級(jí)以上的血細(xì)胞減少，而CK治療組則有3 例（6.7%）患者出現(xiàn)了3 級(jí)的白細(xì)胞減少，有2例（4.4%）患者出現(xiàn)了3級(jí)血小板減少。見(jiàn)表2。

2.4.2 肝毒性 CK+養(yǎng)陰方治療組和CK 治療組患者治療后天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高的發(fā)生率分別為82.2%（37/45）和84.4%（38/45），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的升高率分別為71.1（32/45）和86.7%（39/45），總膽紅素（TBIl）升高的發(fā)生率分別為77.8%（35/45）和75.6%（34/45）。盡管兩組AST、ALT 和TBIl 升高的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但CK+養(yǎng)陰方治療組無(wú)患者發(fā)生3級(jí)以上的肝毒性，而CK治療組則發(fā)生了多例，其中 3 級(jí)以上 AST 升高 5 例、ALT 升高 3例、TBIl 升高5 例。在堿性磷酸酶（ALP）升高方面，盡管兩組患者均未出現(xiàn)3 級(jí)以上升高，但CK+養(yǎng)陰方治療組患者ALP 升高的發(fā)生率為57.8%（26/45），明顯低于CK 治療組的84.4%（38/45）（P＜0.05）。此外，兩組患者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且均未發(fā)生3 級(jí)以上升高。見(jiàn)表2。

2.4.3 癥狀學(xué)毒性 兩組患者在治療后均有部分出現(xiàn)了上腹痛，但發(fā)生率相似（P＞0.05），且均未發(fā)生3級(jí)以上腹痛。在乏力和惡心方面，盡管兩組均未發(fā)生3級(jí)以上的毒性，但CK+養(yǎng)陰方治療組患者乏力和惡心的發(fā)生率分別為55.6%（25/45）和51.1%（23/45），而CK治療組乏力和惡心的發(fā)生率則分別為80.0%（36/45）和75.6%（34/45），CK+養(yǎng)陰方治療組的發(fā)生率則明顯更低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的不良反應(yīng)比較 （例）

3 討 論

近年來(lái)放療技術(shù)獲得了飛速的發(fā)展，以CK 為代表的立體定向放療已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的臨床治療，在肝癌的治療當(dāng)中也表現(xiàn)出了良好的療效［14］。但我國(guó)大部分肝癌患者合并有慢性肝病或肝硬化背景，因此在接受放療后往往會(huì)出現(xiàn)不同程度的放射性肝損傷，出現(xiàn)惡心、乏力、腹痛、黃疸、骨髓抑制、肝酶升高、凝血功能障礙等一系列不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量降低、依從性變差，甚至中斷治療［15］。中藥在肝癌治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，與放療聯(lián)合可發(fā)揮增敏減毒的功效。中醫(yī)認(rèn)為肝癌的最主要病機(jī)在于肝氣不疏、脾失健運(yùn)而致肝脾失和，且放療性屬“火熱毒邪”，有耗氣傷陰的特點(diǎn)［16］，故中醫(yī)治宜疏肝健脾，理氣和中，化瘀散結(jié)，清熱解毒。養(yǎng)陰解毒化瘀方中沙參、麥冬養(yǎng)陰潤(rùn)燥，玉竹、花粉生津止渴，生地黃、石斛清熱涼血、養(yǎng)陰生津，津血同源，諸藥合用可助肝之用，達(dá)滋潤(rùn)、濡養(yǎng)臟腑之效。枳殼、木香疏肝健脾、理氣止痛，桑葉具有疏散風(fēng)熱、清肝明目之效，助枳殼、木香疏理氣機(jī)。太子參益氣健脾生津，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，酸棗仁補(bǔ)心養(yǎng)肝、寧心安神，三藥合用可益氣補(bǔ)血、健脾養(yǎng)肝，使木旺而脾不受邪。柴胡能疏肝泄熱、透邪出表、升清解郁，黃芩可清熱燥濕、瀉火解毒，兩味藥共用可升清降濁、退熱解郁、調(diào)和表里、和解少陽(yáng)，從而使肝膽的氣機(jī)條暢，內(nèi)蘊(yùn)的郁熱得消。玄參滋陰降火、解毒散結(jié)，桔梗利咽排膿，載藥上行。牡丹皮、王不留行活血化瘀，瓜蔞仁清熱滌痰、寬胸散結(jié)。白芍柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)，郁金活血止痛、行氣解郁、利膽退黃，二者均入肝經(jīng)，合用加強(qiáng)行氣活血、緩急止痛之功效。全方共奏滋陰疏肝、清熱解毒、化瘀散結(jié)之功。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于不適宜或拒絕接受外科手術(shù)治療的肝癌患者，盡管CK+養(yǎng)陰方治療組與單純CK治療組的近期療效相似，但在不良反應(yīng)，如血液學(xué)毒性、肝毒性等的發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面，CK+養(yǎng)陰方治療組則明顯低于單純CK 治療組，且前者在改善患者的主觀不適癥狀如惡心和乏力方面也更具優(yōu)勢(shì)。此外，CK+養(yǎng)陰方治療組患者Child-Pugh 增加和KPS 下降的發(fā)生率明顯更低。表明養(yǎng)陰解毒化瘀方可以有效減輕肝癌放療所致的不良反應(yīng)，保護(hù)患者的肝臟功能，改善患者的身體狀況。有研究表明，養(yǎng)陰解毒聯(lián)合活血化瘀類中藥能夠預(yù)防肝損傷，延緩肝纖維化、肝硬化等過(guò)程［17］，同時(shí)還可抵消放療產(chǎn)生的免疫抑制和造血抑制效應(yīng)，預(yù)防血細(xì)胞減少［18］。

綜上所述，養(yǎng)陰解毒化瘀方聯(lián)合射波刀治療肝癌能夠有效減輕放療所致的不良反應(yīng)，這為優(yōu)化中西醫(yī)結(jié)合治療肝癌的臨床應(yīng)用模式提供了新的參考，值得進(jìn)一步研究。