肖慧敏,謝有科,黃丁平,練祖平
(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530011)
原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PHC;以下簡稱“肝癌”)是世界第六大常見惡性腫瘤,癌癥相關(guān)死亡率高居第三[1],且大部分發(fā)生在我國[2]。我國肝癌的主要類型為肝細胞癌,約占總數(shù)的75%~85%[3]。外科手術(shù)切除是其最為主要和有效的治療手段,但由于大部分肝癌是在慢性肝病或肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)展形成,起病隱匿,故相當(dāng)一部分的患者在診斷時已屬晚期或肝臟儲備功能差,因此不適宜接受外科手術(shù)。近年來,隨著計算機技術(shù)及醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的進步,放射治療(以下簡稱“放療”)獲得了飛速的發(fā)展,已跨入精準(zhǔn)放療時代。目前,精準(zhǔn)放療已廣泛應(yīng)用于肝癌患者的臨床治療領(lǐng)域[4]。而以射波刀(cyberknife,CK)為代表的立體定向放療則是實現(xiàn)肝癌精準(zhǔn)放療的主要技術(shù)手段,在不適宜接受外科手術(shù)的肝癌治療中展現(xiàn)出良好的療效和安全性[5-7]。中藥在惡性腫瘤的治療方面具有獨特的優(yōu)勢,與放療聯(lián)合往往能發(fā)揮增敏減毒的功效[8]。因此,本研究旨在觀察射波刀聯(lián)合養(yǎng)陰解毒化瘀方治療肝癌的臨床療效和安全性,以期為進一步優(yōu)化放療聯(lián)合中藥治療肝癌的臨床應(yīng)用模式提供參考。
1.1 一般資料 將90 例于2017 年10 月至2019 年10月期間在我院經(jīng)病理組織學(xué)診斷或經(jīng)臨床診斷[3]為肝癌,且不適宜或拒絕接受外科手術(shù)切除的患者隨機分為射波刀聯(lián)合養(yǎng)陰解毒化瘀方治療組(CK+養(yǎng)陰方治療組)和射波刀治療組(CK 治療組),各45例。其中CK+養(yǎng)陰方治療組男 36 例,女 9 例;年齡30~82(55.18±12.88)歲;Child-Pugh 分級 A 級 22 例,B 級 23例;CNLC 分期Ⅰa期4例,Ⅰb期10例,Ⅱa期5例,Ⅱb期 7 例,Ⅲa 期 19 例。CK 治療組男 40 例,女 5 例;年齡28~82(56.09±12.31)歲;Child-Pugh 分級 A 級 20 例,B級 25 例;CNLC 分期Ⅰa 期 5 例,Ⅰb 期 10 例,Ⅱa 期 9例,Ⅱb期10例,Ⅲa期11例。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者年齡18~85 歲;②經(jīng)病理組織學(xué)或臨床診斷為原發(fā)性肝癌,診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017 年版)》[3];③中國肝癌分期(CNLC 分期)Ⅰa~Ⅲa 期[3];④患者不適宜或拒絕接受外科手術(shù)治療;⑤患者評估生存期>3 個月,卡氏評分(karnofskyperformance score,KPS)≥70 分;⑥肝功能Child-Pugh 分級 A 或 B 級,無放療禁忌證者;⑦患者自愿接受本研究方案治療并簽署相關(guān)知情同意書。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者;②哺乳、妊娠期婦女;③精神失常者;④合并嚴(yán)重感染或伴有消化道出血、大量腹水、重度黃疸、出血傾向者;⑤伴有嚴(yán)重心腦血管疾病或肝、腎等嚴(yán)重臟器損傷者;⑥合并艾滋病、結(jié)核病等嚴(yán)重傳染病者。
1.4 治療方法
1.4.1 CK 治療組 患者均接受具有呼吸同步追蹤技術(shù)的美國第三代CK 立體定向放射手術(shù)平臺治療。首先于模擬定位前1 周行B 超或CT 引導(dǎo)下金標(biāo)植入術(shù),術(shù)后7天進行增強CT和增強MRI掃描模擬定位(層厚3 mm),在CT 和MRI 融合圖像上勾畫腫瘤靶區(qū)(GTV),在GTV 基礎(chǔ)上外擴1~3 mm 形成計劃靶區(qū)(PTV)。PTV 處方劑量 42~48Gy,分割次數(shù) 3~5 次,每天1次,療程3~5 d。等劑量線覆蓋75.0%~90.0%的計劃靶區(qū),周邊正常器官受量均在正常耐受范圍內(nèi)。
1.4.2 CK+養(yǎng)陰方治療組 患者在CK 治療的基礎(chǔ)上,輔以自擬中藥養(yǎng)陰解毒化瘀方治療。其基本方如下:沙參20 g,太子參30 g,麥冬15 g,生地黃20 g,桑葉15 g,玉竹15 g,天花粉15 g,枳殼30 g,木香10 g,石斛15 g,白芍30 g,郁金12 g,知母12 g,黃芩10 g,玄參15 g,牡丹皮15 g,王不留行20 g,柴胡10 g,當(dāng)歸12 g,酸棗仁30 g,桔梗12 g,瓜蔞仁15 g。上述諸藥加入1 500~2 000 ml 水中浸泡10~14 h,然后煎煮2 h,再置于清潔、陰涼處過夜,次日取上清液過濾,隨后棄去沉淀后取煎液在電鍋內(nèi)加熱濃縮,最后收膏、分裝。制成的膏方每次口服20 ml,每天2 次,用開水沖調(diào)后服用。CK 治療開始后即可服用,每2 周為1 個療程,共治療4個療程。
1.5 觀察指標(biāo)
1.5.1 Child-Pugh分級 該分級標(biāo)準(zhǔn)在臨床上常用于對患者的肝臟儲備功能進行量化評估,包括肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時間等5 個指標(biāo),根據(jù)嚴(yán)重程度分別賦予1 分、2 分和3分,并將5 個指標(biāo)計分進行相加,總分最低為5 分,最高為15分。根據(jù)總分多少將肝臟儲備功能分為A、B、C 三級,程度越高,肝臟儲備功能越差,有助于評估患者對抗腫瘤治療的耐受性及其預(yù)后[9]。
1.5.2 KPS評分 該評分在臨床上常用于評估患者的身體狀況,得分越高,表明患者的身體狀況越好,越能忍受治療給身體帶來的不良反應(yīng),越有可能接受徹底的治療。此外,KPS 評分也常用于評估患者的生活質(zhì)量及其預(yù)后[10]。
1.5.3 不良反應(yīng) 根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組(radiation therapy oncology group,RTOG)的毒性標(biāo)準(zhǔn)[11]和常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)[12]對治療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)進行評價。
1.6 近期療效評價標(biāo)準(zhǔn) CK 治療結(jié)束后3 個月復(fù)查肝臟增強CT 或增強MRI,根據(jù)WHO 改良版的實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid Tumors,mRECIST)[13]評價療效,包括完全緩解(CR),即腫瘤完全消失;部分緩解(PR),即目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥30%;穩(wěn)定(SD),即目標(biāo)病灶的直徑總和縮?。?0%或增加<20%;進展(PD),即目標(biāo)病灶的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶;客觀緩解率(ORR),ORR=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。
1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗;計數(shù)資料以率(%)表示,采用卡方檢驗。以P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 兩組近期療效比較 CK+養(yǎng)陰方治療組ORR 為62.2%,CK 治療組ORR 為 48.9%,兩組ORR 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),表明兩組患者的近期療效相當(dāng)。見表1。
表1 兩組近期療效比較 (例)
2.2 兩組Child-Pugh 分級增加情況比較 CK+養(yǎng)陰方治療組中有9 例(20%)患者在治療后發(fā)生了Child-Pugh 分級的增加,而 CK 組則有 19 例(42.2%)。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.184,P<0.05)。
2.3 兩組KPS 評分下降情況比較 CK+養(yǎng)陰方治療組中有13例(28.9%)患者在治療后發(fā)生了KPS評分下降,而CK組則有24例(53.3%)。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.553,P<0.05)。
2.4 不良反應(yīng)比較
2.4.1 血液學(xué)毒性 CK+養(yǎng)陰方治療組的白細胞減少發(fā)生率為75.6%(34/45),貧血發(fā)生率為44.4%(20/45),血小板減少發(fā)生率為64.4%(29/45)。CK 治療組的白細胞減少、貧血和血小板減少的發(fā)生率則分別為91.1%(41/45)、71.1%(32/45)和91.1%(41/45),CK 組的血細胞減少發(fā)生率明顯更高(P<0.05)。此外,CK+養(yǎng)陰方治療組未發(fā)生3級以上的血細胞減少,而CK治療組則有3 例(6.7%)患者出現(xiàn)了3 級的白細胞減少,有2例(4.4%)患者出現(xiàn)了3級血小板減少。見表2。
2.4.2 肝毒性 CK+養(yǎng)陰方治療組和CK 治療組患者治療后天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高的發(fā)生率分別為82.2%(37/45)和84.4%(38/45),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的升高率分別為71.1(32/45)和86.7%(39/45),總膽紅素(TBIl)升高的發(fā)生率分別為77.8%(35/45)和75.6%(34/45)。盡管兩組AST、ALT 和TBIl 升高的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但CK+養(yǎng)陰方治療組無患者發(fā)生3級以上的肝毒性,而CK治療組則發(fā)生了多例,其中 3 級以上 AST 升高 5 例、ALT 升高 3例、TBIl 升高5 例。在堿性磷酸酶(ALP)升高方面,盡管兩組患者均未出現(xiàn)3 級以上升高,但CK+養(yǎng)陰方治療組患者ALP 升高的發(fā)生率為57.8%(26/45),明顯低于CK 治療組的84.4%(38/45)(P<0.05)。此外,兩組患者國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),且均未發(fā)生3 級以上升高。見表2。
2.4.3 癥狀學(xué)毒性 兩組患者在治療后均有部分出現(xiàn)了上腹痛,但發(fā)生率相似(P>0.05),且均未發(fā)生3級以上腹痛。在乏力和惡心方面,盡管兩組均未發(fā)生3級以上的毒性,但CK+養(yǎng)陰方治療組患者乏力和惡心的發(fā)生率分別為55.6%(25/45)和51.1%(23/45),而CK治療組乏力和惡心的發(fā)生率則分別為80.0%(36/45)和75.6%(34/45),CK+養(yǎng)陰方治療組的發(fā)生率則明顯更低(P<0.05)。見表2。
表2 兩組患者的不良反應(yīng)比較 (例)
近年來放療技術(shù)獲得了飛速的發(fā)展,以CK 為代表的立體定向放療已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的臨床治療,在肝癌的治療當(dāng)中也表現(xiàn)出了良好的療效[14]。但我國大部分肝癌患者合并有慢性肝病或肝硬化背景,因此在接受放療后往往會出現(xiàn)不同程度的放射性肝損傷,出現(xiàn)惡心、乏力、腹痛、黃疸、骨髓抑制、肝酶升高、凝血功能障礙等一系列不良反應(yīng),從而導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量降低、依從性變差,甚至中斷治療[15]。中藥在肝癌治療方面具有獨特優(yōu)勢,與放療聯(lián)合可發(fā)揮增敏減毒的功效。中醫(yī)認(rèn)為肝癌的最主要病機在于肝氣不疏、脾失健運而致肝脾失和,且放療性屬“火熱毒邪”,有耗氣傷陰的特點[16],故中醫(yī)治宜疏肝健脾,理氣和中,化瘀散結(jié),清熱解毒。養(yǎng)陰解毒化瘀方中沙參、麥冬養(yǎng)陰潤燥,玉竹、花粉生津止渴,生地黃、石斛清熱涼血、養(yǎng)陰生津,津血同源,諸藥合用可助肝之用,達滋潤、濡養(yǎng)臟腑之效。枳殼、木香疏肝健脾、理氣止痛,桑葉具有疏散風(fēng)熱、清肝明目之效,助枳殼、木香疏理氣機。太子參益氣健脾生津,當(dāng)歸補血活血,酸棗仁補心養(yǎng)肝、寧心安神,三藥合用可益氣補血、健脾養(yǎng)肝,使木旺而脾不受邪。柴胡能疏肝泄熱、透邪出表、升清解郁,黃芩可清熱燥濕、瀉火解毒,兩味藥共用可升清降濁、退熱解郁、調(diào)和表里、和解少陽,從而使肝膽的氣機條暢,內(nèi)蘊的郁熱得消。玄參滋陰降火、解毒散結(jié),桔梗利咽排膿,載藥上行。牡丹皮、王不留行活血化瘀,瓜蔞仁清熱滌痰、寬胸散結(jié)。白芍柔肝止痛、平抑肝陽,郁金活血止痛、行氣解郁、利膽退黃,二者均入肝經(jīng),合用加強行氣活血、緩急止痛之功效。全方共奏滋陰疏肝、清熱解毒、化瘀散結(jié)之功。
本研究結(jié)果顯示,對于不適宜或拒絕接受外科手術(shù)治療的肝癌患者,盡管CK+養(yǎng)陰方治療組與單純CK治療組的近期療效相似,但在不良反應(yīng),如血液學(xué)毒性、肝毒性等的發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面,CK+養(yǎng)陰方治療組則明顯低于單純CK 治療組,且前者在改善患者的主觀不適癥狀如惡心和乏力方面也更具優(yōu)勢。此外,CK+養(yǎng)陰方治療組患者Child-Pugh 增加和KPS 下降的發(fā)生率明顯更低。表明養(yǎng)陰解毒化瘀方可以有效減輕肝癌放療所致的不良反應(yīng),保護患者的肝臟功能,改善患者的身體狀況。有研究表明,養(yǎng)陰解毒聯(lián)合活血化瘀類中藥能夠預(yù)防肝損傷,延緩肝纖維化、肝硬化等過程[17],同時還可抵消放療產(chǎn)生的免疫抑制和造血抑制效應(yīng),預(yù)防血細胞減少[18]。
綜上所述,養(yǎng)陰解毒化瘀方聯(lián)合射波刀治療肝癌能夠有效減輕放療所致的不良反應(yīng),這為優(yōu)化中西醫(yī)結(jié)合治療肝癌的臨床應(yīng)用模式提供了新的參考,值得進一步研究。