陳煥，劉宜根，吳孫

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是發(fā)病率、死亡率均較高的惡性腫瘤，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已發(fā)展至中晚期，5 年生存率小于15%［1-2］。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、中間變性淋巴瘤激酶（intermediate degenerative lymphoma kinase，ALK）為肺癌患者治療中的熱點靶向基因，均參與惡性腫瘤的增殖、遷移、轉(zhuǎn)移及血管生成等過程。在晚期NSCLC 患者中EGFR、ALK等突變者僅占20%左右，多數(shù)患者為野生型，但野生型患者無法通過靶向治療獲得較長的生存時間［3-4］。近年來，免疫治療已成為臨床新輔助治療的重要手段，其中卡瑞利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，通過阻斷程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）通路，提高機體抗腫瘤免疫力［5-6］。目前有關(guān)卡瑞利珠單抗二線治療晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC 的臨床療效鮮見報道。鑒于此，本研究針對上述問題對NSCLC 患者進(jìn)行研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年11 月至2021 年5 月安慶116 醫(yī)院收治的53 例晚期NSCLC 患者作為研究對象，其中男32 例、女21 例，年齡23～84 歲［（58.75 ±12.46）歲］。所有患者均采用卡瑞利珠單抗二線治療；本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的晚期（ⅢB～Ⅳ期）非小細(xì)胞肺癌患者［7］；經(jīng)基因檢測為EGFR 和ALK 野生型［8］；年齡≥18 歲；依從性良好，且配合隨訪；所有研究對象均自愿加入本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；合并心、腦等重要組織功能障礙者；妊娠期或哺乳期女性；對本研究所用藥物存在過敏史者。

1.2 治療方法

所有患者均采用卡瑞利珠單抗單藥或聯(lián)合用藥進(jìn)行治療，由主治醫(yī)師依據(jù)患者自身情況選擇治療方法，共有以下幾種。（1）卡瑞利珠單抗單藥（15 例）：給予卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027）靜脈滴注200 mg/m2，1 次/3 d；21 d 為一個周期。（2）卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療（26 例）：第1 天采用卡瑞利珠單抗靜脈滴注200 mg/m2，1 次/d；21 d 為一個周期；甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103）250 mg/d，1 次/d（于餐后30 min 內(nèi)口服）。（3）卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑、培美曲塞二鈉治療（12 例）：卡瑞利珠單抗用藥方式同上，卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020181）25 mg/m2，第1 天靜脈滴注，21 d 為一個周期；培美曲塞二鈉（四川匯宇制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173301）500 mg/m2，第1 天靜脈滴注，21 d 為一個周期。所有患者用藥至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。

依據(jù)所納入研究對象的中位治療時間，將研究對象分為≤2 個月組（用藥時長≤2 個月，24 例）和>2 個月組（用藥時長>2 個月，29 例）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 參照世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1 版［9］，評價治療后的抗腫瘤療效，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable response，SD）、疾病進(jìn)展（progressive response，PD）；客觀緩解率=（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)）例數(shù)/總例數(shù)×100%；臨床控制率=（總例數(shù)-PD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 治療期間不良反應(yīng) 參照美國國立腫瘤研究所抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)及分級標(biāo)準(zhǔn)［10］，統(tǒng)計2 組患者藥物治療期間的皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等不良反應(yīng)情況，不良反應(yīng)分為Ⅰ～Ⅳ級，等級越高，表示不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.3.3 生存情況 以電話、門診等方式隨訪，隨訪截止時間為2021 年11 月30 日。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，行Log-rank 檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征分析

53 例晚期NSCLC 患者中，男32 例、女21 例；年齡<65 歲23 例、≥65 歲30 例；臨床分期：Ⅲ期24 例、Ⅳ期29 例；病理分型：肺腺癌38 例、肺鱗癌9 例、大細(xì)胞癌6 例；其余臨床資料見表1。

表1 53 例晚期NSCLC 患者臨床資料［例（%）］

2.2 臨床療效分析

53 例晚期NSCLC 患者臨床療效中，CR 為0（0），PR 為15 例（28.30%），SD 為27 例（50.94%），PD 為11 例（20.75%），客觀緩解率、臨床控制率分別為28.30%、79.25%。

2.3 治療期間不良反應(yīng)情況

卡瑞利珠單抗二線治療晚期EGFR 和ALK野生型NSCLC，患者治療期間不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級；主要臨床表現(xiàn)為皮疹、胃腸道反應(yīng)及肝功能損傷，發(fā)生率分別為7.55%、11.32%、3.77%。見表2。

表2 53 例晚期NSCLC 患者治療期間的不良反應(yīng)

2.4 治療時間≤2 個月組和>2 個月組患者生存情況比較

53 例晚期NSCLC 患者中，隨訪時間6～24 個月，中位隨訪時間為14 個月。29 例>2 個月組患者中，截至隨訪結(jié)束，死亡15 例，存活14 例，無進(jìn)展生存率為48.28%；24 例≤2 個月組患者中，截至隨訪結(jié)束，死亡19 例，存活5 例，無進(jìn)展生存率為20.83%。2 組患者的中位無進(jìn)展生存率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.106，P=0.024）；>2 個月組、≤2 個月組患者的中位無進(jìn)展生存時間分別為23.28個月（95%CI14.21～23.87）、18.06 個月（95%CI10.39～20.06）。見圖1。

圖1 ≤2 個月組和>2 個月組患者無進(jìn)展生存曲線

3 討論

NSCLC 的發(fā)生與多個因素相關(guān)，吸煙、生活環(huán)境、遺傳等因素均可能導(dǎo)致該病的發(fā)生［11-12］。NSCLC 早期無明顯癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)大多為中晚期，目前臨床上對晚期NSCLC 主要采用紫杉醇類、卡鉑等藥物進(jìn)行治療，能夠一定程度上延長患者的生存時間。然而，單純基礎(chǔ)化療的效果不甚理想，還有待進(jìn)一步提高［13-14］。近年來，惡性腫瘤免疫治療成為研究的熱點，小分子抑制劑的敏感性和耐藥性研究取得明顯進(jìn)展?？ㄈ鹄閱慰故且环N新型的PD-1 抑制劑，能夠調(diào)節(jié)機體細(xì)胞免疫功能，其主要是通過阻斷相關(guān)通路，形成免疫治療的基礎(chǔ)［15］。

腫瘤免疫逃逸是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機制，而PD-1 在免疫逃逸中具有重要作用?？ㄈ鹄閱慰雇ㄟ^阻斷PD-1 信號通路，上調(diào)T 細(xì)胞活化能力，進(jìn)而激活內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)，增強抗腫瘤療效［16-17］。本研究結(jié)果顯示，53 例晚期NSCLC患者臨床療效客觀緩解率、臨床控制率分別為28.30%、79.25%，提示晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC 采用卡瑞利珠單抗二線治療臨床療效較好。分析原因可能是卡瑞利珠單抗是一種高親和力的人源化抗PD-1 單克隆抗體，能夠同時雙靶點阻斷VEGF、PD-1，進(jìn)而可激活機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，增強對腫瘤細(xì)胞的殺傷功能，提高臨床治療效果［18-20］。本研究結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗二線治療晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC，患者治療期間不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級；主要臨床表現(xiàn)為皮疹、胃腸道反應(yīng)及肝功能損傷，發(fā)生率分別為7.55%、11.32%、3.77%，提示晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC 患者采用卡瑞利珠單抗二線治療不良反應(yīng)可耐受，安全可靠。本研究發(fā)現(xiàn)，截至隨訪結(jié)束，>2 個月組患者無進(jìn)展生存率高于≤2 個月組，提示晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC 患者采用卡瑞利珠單抗二線治療，延長患者治療時間有利于提高其無進(jìn)展生存率。分析原因可能是采用卡瑞利珠單抗治療，增強了腫瘤患者免疫功能，改善了腫瘤細(xì)胞免疫微環(huán)境，進(jìn)而延長了患者的生存時間，提高了生存率。

綜上所述，晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC患者采用卡瑞利珠單抗二線治療臨床療效較好，不良反應(yīng)可耐受，延長患者治療時間有利于延長中位生存時間、提高無進(jìn)展生存率，值得在臨床中推廣應(yīng)用。本研究的不足之處在于樣本容量較小、隨訪時間較短，在后續(xù)的研究中還需擴(kuò)大樣本容量、延長隨訪時間，以便進(jìn)一步深入研究。