杜麗娟 王鐵功 朱洪平 邵成偉 詹 茜

據(jù)WHO癌癥研究中心的GLOBOCAN項(xiàng)目［1］估計(jì)，肝癌是全球第六大最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是第四大最常見(jiàn)的惡性腫瘤死因。2018年估計(jì)有84.1萬(wàn)例新的肝癌病例，而腫瘤導(dǎo)致了78.2萬(wàn)例死亡［1］。肝臟也是人體內(nèi)其他部位腫瘤第二位最常轉(zhuǎn)移的器官。熱消融（thermal ablation）是通過(guò)介質(zhì)將熱量直接傳遞到腫瘤組織，使其局部溫度升高，從而破壞腫瘤細(xì)胞的一種微創(chuàng)治療方法。根據(jù)熱能量來(lái)源，分為不同類型的熱消融技術(shù)，包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）和微波消融（microwave ablation，MWA）等。有研究［2］表明，射頻消融和微波消融治療肝癌的完全消融率均能達(dá)95%以上。但由于腫瘤過(guò)大、位置過(guò)偏及腫瘤周圍大血管的“散熱效應(yīng)”等原因，仍有部分腫瘤不完全消融。所以，熱消融術(shù)后評(píng)估腫瘤是否完全消融，從而指導(dǎo)制訂后續(xù)治療方案，具有重大的臨床意義。本研究通過(guò)觀測(cè)術(shù)后即時(shí)T1WI高信號(hào)是否覆蓋腫瘤區(qū)，評(píng)價(jià)術(shù)后即時(shí)T1WI作為完全消融指標(biāo)的臨床效能。

方 法

1. 臨床資料

收集2018年6月—2020年12月長(zhǎng)海醫(yī)院經(jīng)活檢病理或臨床診斷證實(shí)、并接受CT引導(dǎo)下射頻消融或微波消融治療的肝臟惡性腫瘤患者資料，分別按照原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤、單發(fā)病灶和多發(fā)病灶進(jìn)行分組。根據(jù)入組條件，共79例納入研究對(duì)象，其中男性56例、女性23例，年齡30~81歲。49例為單發(fā)病灶，30例為多發(fā)病灶，53例原發(fā)性肝癌，26例肝轉(zhuǎn)移瘤。所有入組患者行術(shù)前2周磁共振增強(qiáng)掃描、術(shù)后即時(shí)磁共振T1WI平掃及術(shù)后1~3個(gè)月磁共振增強(qiáng)掃描。

2. 檢查方法

術(shù)前2周磁共振平掃及多期增強(qiáng)掃描：采用美國(guó)GE3.0T超導(dǎo)型MR儀和體線圈。采用肝臟容積加速采 集 （liver acquisition with volume acceleration，LAVA）T1WI序列，TR 2.58 ms，TE 1.18 ms，層厚5 mm，層間距無(wú)，F(xiàn)OV 440 mm×440 mm，矩陣224×270。增強(qiáng)使用拜耳雙管高壓注射器以3.5 mL/kg注射對(duì)比劑，結(jié)束后用20 mL生理鹽水以同樣流率沖洗。分別于注射對(duì)比劑后20~25 s、60~70 s、110~130 s行動(dòng)脈期、靜脈期和延遲期3期掃描。掃描范圍包括肝臟及鄰近器官。

術(shù)后即刻T1WI平掃：采用聯(lián)影uMR 560 1.5 T MR掃描儀和腹部體表線圈。囑患者仰臥，頭先進(jìn)，掃描腹部quick 3D序列，掃描范圍包括膈頂至腎下緣水平。采用腹部quick 3D序列，具體參數(shù)為TR 4.21 ms，TE 1.86 ms，F(xiàn)OV 400 mm×300 mm。

術(shù)后1~3個(gè)月磁共振平掃及多期增強(qiáng)掃描：采用美國(guó)GE3.0 T超導(dǎo)型MR儀和體線圈。采用LAVA T1WI序列，TR 2.58 ms，TE 1.18 ms，層厚5 mm，層間距無(wú)，F(xiàn)OV 440 mm×440 mm，矩陣224×270。增強(qiáng)使用拜耳雙管高壓注射器以3.5 mL/kg注射對(duì)比劑，結(jié)束后用20 mL生理鹽水以同樣流率沖洗。分別于注射對(duì)比劑后20~25 s、60~70 s、110~130 s行動(dòng)脈期、靜脈期和延遲期3期掃描。掃描范圍包括肝臟及鄰近器官。

3. 圖像分析

由2名具有5年以上腹部MR診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在不知曉研究?jī)?nèi)容和目的的情況下分別對(duì)MR圖像進(jìn)行分析和測(cè)量，意見(jiàn)不一致時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。

術(shù)前2周磁共振增強(qiáng)檢查：在T1WI平掃序列上觀測(cè)低信號(hào)腫瘤區(qū)，在增強(qiáng)序列動(dòng)脈期測(cè)量病灶參數(shù)。測(cè)量方法：選擇軸位最大面積層面，通過(guò)病灶長(zhǎng)徑短徑交叉點(diǎn)確定病灶中心點(diǎn)，在長(zhǎng)短經(jīng)線的基礎(chǔ)上，畫米字線得8組徑線，自中心點(diǎn)分別測(cè)量8組徑線長(zhǎng)度。

術(shù)后即時(shí)T1WI檢查：熱消融術(shù)后，保留無(wú)菌器具，同時(shí)行T1WI平掃。對(duì)比術(shù)前片尋找測(cè)量層面及中心點(diǎn)，畫米字線得8組徑線，若8組徑線長(zhǎng)度均大于/等于術(shù)前測(cè)量數(shù)據(jù)，則認(rèn)為消融區(qū)覆蓋腫瘤區(qū)。若全覆蓋（完全消融），則結(jié)束操作；若未全覆蓋（不完全消融），則回操作間補(bǔ)充消融，直至完全覆蓋。后期計(jì)算術(shù)前術(shù)后8組徑線差值，取最小差值作為該病灶最小消融邊界。

術(shù)后1~3個(gè)月磁共振增強(qiáng)檢查：在T1WI增強(qiáng)序列上觀測(cè)消融術(shù)區(qū)有無(wú)強(qiáng)化灶，術(shù)區(qū)（包括邊緣）無(wú)強(qiáng)化灶為完全消融（圖1），術(shù)區(qū)（包括邊緣）有強(qiáng)化灶且強(qiáng)化方式同術(shù)前病灶強(qiáng)化方式為不完全消融（圖2）。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。經(jīng)過(guò)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本研究計(jì)量資料符合正態(tài)分布，因此本研究計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。計(jì)數(shù)資料采用率或百分比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用χ2或Fisher精確概率進(jìn)行組間比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

1.術(shù)后即時(shí)T1WI和術(shù)后1~3個(gè)月增強(qiáng)檢查結(jié)果對(duì)比

78例術(shù)后即時(shí)TIWI高信號(hào)覆蓋原病灶；1例術(shù)后即時(shí)T1WI高信號(hào)未覆蓋原病灶，返回操作間補(bǔ)充消融，術(shù)后再次行T1WI，確定高信號(hào)覆蓋原病灶。術(shù)后即時(shí)T1WI確認(rèn)完全消融率為100%。術(shù)后1~3個(gè)月復(fù)查結(jié)果顯示，74例消融術(shù)區(qū)（包括邊緣）無(wú)強(qiáng)化灶，5例消融術(shù)區(qū)（包括邊緣）有強(qiáng)化灶且強(qiáng)化方式與術(shù)前病灶相同，完全消融率為93.67%。兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.305，P=0.069；表1）。

表1 術(shù)后即時(shí)T1WI和術(shù)后1~3個(gè)月增強(qiáng)檢查結(jié)果對(duì)比

2.最小消融邊界與熱消融術(shù)療效對(duì)比

最小消融邊界為0~2.08 cm。按照1~3個(gè)月復(fù)查的消融結(jié)果進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)不完全消融組的最小消融邊界明顯低于完全消融組（t=2.5，P=0.015；表2）。

3.病灶屬性與消融術(shù)療效相關(guān)性

49例單發(fā)病灶中47例完全消融，2例不完全消融；30例多發(fā)病灶中27例完全消融，3例不完全消融。單發(fā)病灶與多發(fā)病灶消融結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.328，P=0.567）。53例原發(fā)性肝癌中51例完全消融，2例不完全消融；26例肝轉(zhuǎn)移瘤中23例完全消融，3例不完全消融。原發(fā)性肝癌與肝轉(zhuǎn)移瘤消融結(jié)果差異無(wú)統(tǒng) 計(jì) 學(xué)意義 （χ2=0.706，P=0.401）。詳見(jiàn)表2。

表2 消融效果相關(guān)因素分析

討 論

熱消融通過(guò)介質(zhì)將熱量直接傳遞到腫瘤組織，使其局部溫度升高，加上時(shí)間累積，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷。這種即時(shí)損傷表現(xiàn)為胞質(zhì)線粒體酶、核酸組蛋白的蛋白質(zhì)凝結(jié)，并在幾天內(nèi)觸發(fā)細(xì)胞死亡，有學(xué)者將這種病理改變歸類為凝固性壞死［3-4］。腫瘤病灶在磁共振平掃序列中分別表現(xiàn)為T1WI稍低信號(hào)、T2WI稍高信號(hào)和DWI高信號(hào)。凝固性壞死在T1WI平掃上呈高信號(hào)改變，邊界清楚，且壞死灶周圍的水腫帶在T1WI上并不敏感。凝固性壞死在T2WI上呈低信號(hào)［5］，但T2WI對(duì)邊緣水腫帶較敏感，不利于判斷消融區(qū)是否覆蓋腫瘤區(qū)。DWI圖像本身信噪比和空間分辨率均較低，不能用于精準(zhǔn)評(píng)估。凝固性壞死在CT平掃上表現(xiàn)為低密度、邊界模糊，與低密度的腫瘤病灶沒(méi)有反差，也不利于評(píng)估。所以，圖像評(píng)估角度，T1WI平掃序列比磁共振其他平掃序列和CT平掃更具優(yōu)勢(shì)。另外，雖然磁共振增強(qiáng)圖像更利于評(píng)估是否完全消融，但是增強(qiáng)序列掃描時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，且須注射造影劑，而T1WI平掃序列掃描時(shí)間短，無(wú)須注射造影劑，患者更易耐受。從操作角度，本研究為CT引導(dǎo)下熱消融術(shù)，熱消融術(shù)及檢查均可在影像科內(nèi)完成，無(wú)須長(zhǎng)距離移動(dòng)，可操作性更強(qiáng)。因此，本研究通過(guò)前瞻式設(shè)計(jì)，選擇T1WI平掃作為評(píng)估腫瘤是否完全消融的一個(gè)指標(biāo)，并檢測(cè)其評(píng)估效能。

1.熱消融術(shù)療效評(píng)估

本研究術(shù)后即時(shí)T1WI平掃高信號(hào)均覆蓋原腫瘤病灶，按此標(biāo)準(zhǔn)，入組病灶完全消融率為100%。術(shù)后1~3個(gè)月MR增強(qiáng)提示完全消融率為93.67%。兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明術(shù)后即時(shí)T1WI可以作為評(píng)估腫瘤是否完全消融的一個(gè)指標(biāo)，指導(dǎo)制訂后續(xù)治療方案。理論上，熱消融術(shù)后組織發(fā)生凝固性壞死，只要T1WI高信號(hào)覆蓋原腫瘤病灶范圍，就能達(dá)到完全消融的效果。但實(shí)際上，本研究中仍然有5例在術(shù)后1~3個(gè)月的復(fù)查中，被證實(shí)為不完全消融，其原因可能有以下兩方面。（1）檢查設(shè)備和參數(shù)：消融術(shù)前檢查和術(shù)后即時(shí)T1WI檢查設(shè)備、參數(shù)不同，獲取的病灶層面不一定相同，前后對(duì)比可能出現(xiàn)偏差；（2）病灶屬性：病灶是立體的，部分病灶形態(tài)不規(guī)則，而消融區(qū)域較規(guī)則，觀測(cè)的時(shí)候容易把病灶平面化，遺漏不規(guī)則的邊角部分。另外，病灶較大時(shí)，不完全消融率風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之提高［6］。針對(duì)檢查設(shè)備和參數(shù)問(wèn)題，后續(xù)的研究盡量統(tǒng)一掃描設(shè)備，至少掃描參數(shù)一致，尋找合適的掃描模型，保證病灶層面一致。另外，本研究后續(xù)將研發(fā)融合軟件，將術(shù)前原病灶圖像與術(shù)后T1WI圖像融合，判斷T1WI高信號(hào)是否覆蓋原病灶。術(shù)前模擬并制作消融模型，確定消融范圍涵蓋不規(guī)則病灶每一個(gè)邊角。以期減少主觀觀測(cè)造成的誤差。

2.熱消融術(shù)療效影響因素分析

除了上述設(shè)備和病灶觀測(cè)等因素外，熱消融操作本身同樣會(huì)對(duì)熱消融術(shù)療效產(chǎn)生一定影響。本研究發(fā)現(xiàn)最小消融邊界越小越容易發(fā)生不完全消融。Shady等［7］研究發(fā)現(xiàn)，足夠的最小消融邊界（＞0.5 cm，理想情況下＞1 cm）可以顯著降低局部腫瘤進(jìn)展率。本研究入組病灶最小消融邊界范圍為0~2.08 cm。完全消融組最小消融邊界為0~2.08 cm；不完全消融組最小消融邊界為0.01~0.3 cm。不完全消融組的最小消融邊界小于完全消融組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與之前學(xué)者報(bào)道結(jié)果基本一致。

另外，消融效果可能與病灶本身的屬性有一定的相關(guān)性。本研究檢驗(yàn)的兩個(gè)因素均顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與入組病例數(shù)較少有關(guān)。單純從數(shù)字比例看，多發(fā)病灶更容易發(fā)生不完全消融。本研究中49例單發(fā)病灶有2例不完全消融，30例多發(fā)病灶有3例不完全消融?？赡芤?yàn)槎喟l(fā)病灶病理的肝臟微環(huán)境更容易發(fā)生局部浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移［8］，所以多發(fā)病灶的不完全消融也有可能是快速的原位復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。本研究中一例4個(gè)病灶均行熱消融術(shù)，最終達(dá)到完全消融，術(shù)后1年復(fù)查無(wú)復(fù)發(fā)。因此多發(fā)病例的所有病灶均行熱消融術(shù)，可能可以提高其完全消融率，但是本研究相關(guān)病例數(shù)較少，尚不能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)論證。肝臟原發(fā)腫瘤比肝臟轉(zhuǎn)移瘤更容易達(dá)到完全消融：53例原發(fā)性肝癌中僅2例不完全消融，26例肝轉(zhuǎn)移瘤中卻有3例不完全消融?？赡芘c肝轉(zhuǎn)移瘤患者血液內(nèi)殘存的微轉(zhuǎn)移灶有關(guān)，所以肝轉(zhuǎn)移瘤患者熱消融術(shù)聯(lián)合手術(shù)或化學(xué)治療可能達(dá)到更理想的臨床轉(zhuǎn)歸［9-10］。

3.本研究的局限性

本研究評(píng)估術(shù)后T1WI高信號(hào)是否覆蓋病灶通過(guò)測(cè)量長(zhǎng)短徑，不夠精準(zhǔn)。希望研發(fā)出相關(guān)軟件，將消融術(shù)前后圖片融合，測(cè)算消融區(qū)與腫瘤區(qū)的重合率、最小消融邊界以及兩者與消融率之間的關(guān)系，從而反過(guò)來(lái)指導(dǎo)選擇消融參數(shù)，力求最大程度減少肝組織損傷的同時(shí)達(dá)到完全消融。另外，本研究總?cè)虢M病例偏少，部分分組病例過(guò)少，不能進(jìn)行有效統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，隨著研究的持續(xù)推進(jìn)、更多病例的入組，我們將獲得更多有效數(shù)據(jù)，優(yōu)化熱消融相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)則，最終受益肝臟惡性腫瘤患者。

綜上，對(duì)于評(píng)估肝臟惡性腫瘤熱消融效果，術(shù)后即時(shí)T1WI可以達(dá)到術(shù)后MR增強(qiáng)檢查的效能，可以用于早期評(píng)估熱消融術(shù)療效，對(duì)于指導(dǎo)后續(xù)治療方案的制訂具有較大的臨床意義。