路 帥,成秀梅,董喜英,溫志剛

(1. 石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050000；2. 河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050000；3. 靈壽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 靈壽 050500；4. 河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

人的性腺發(fā)育及功能受下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)，當(dāng)下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)功能受到抑制，垂體分泌促性腺激素不足時(shí)，促性腺激素、性類固醇激素表達(dá)較低，則會(huì)影響第二性征發(fā)育，導(dǎo)致第二性征缺如。低促性腺激素性腺功能減退(HH)是導(dǎo)致閉經(jīng)的主要病因之一，HH所致的閉經(jīng)往往影響患者生育能力，增加家庭不和諧因素[1]。為促進(jìn)第二性征發(fā)育，恢復(fù)正常月經(jīng)，西醫(yī)常采用激素替代等療法以促使月經(jīng)來(lái)潮，但長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)較大，患者多不耐受。中醫(yī)認(rèn)為腎氣、腎陽(yáng)是月經(jīng)來(lái)潮的動(dòng)力，腎陰、腎精是月經(jīng)來(lái)潮的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎虛是引起閉經(jīng)的主要病機(jī)。此外，女性屬陰，HH發(fā)病以陰虛血不足為主，陰虛可引發(fā)血瘀，血瘀阻閉胞脈，使胞脈不暢，繼而使月事不來(lái)。由此可見(jiàn)，腎虛是本，血瘀是標(biāo)，臨床應(yīng)以補(bǔ)腎填精、活血通絡(luò)為治法[2]。本研究觀察了自擬補(bǔ)腎填精活血通絡(luò)湯加減治療HH所致閉經(jīng)的臨床療效及對(duì)性激素、卵巢儲(chǔ)備功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合第2版《內(nèi)分泌內(nèi)科學(xué)》[3]中HH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為獲得性HH；②均為繼發(fā)性閉經(jīng)，表現(xiàn)為建立月經(jīng)周期后停經(jīng)達(dá)6個(gè)月以上；③實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)促卵泡激素(FSH)和促黃體生成素(LH)均≤5 mIU/mL，提示性腺軸未啟動(dòng)；④中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中腎虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥見(jiàn)月經(jīng)停閉，腰部酸困或疼痛，下腹部結(jié)塊，有觸痛，頭暈耳鳴、失眠多夢(mèng)，畏寒肢冷，尿頻尿急，苔薄白，舌黯或舌底靜脈迂曲增粗，脈沉細(xì)或澀；⑤體質(zhì)指數(shù)(BMI)18.5～25.8 kg/m2；⑥年齡20～31歲；⑦病程6個(gè)月～15年；⑧女性生殖器分化正常，部分患者子宮較正常略?。虎崴谢颊呒凹覍倬鶎?duì)本研究知情，簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴嚴(yán)重心肝腎功能障礙及甲狀腺疾病等其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者，其他垂體前葉功能障礙者；②子宮因素、卵巢因素、精神因素及慢性消耗性疾病、全身性疾病、營(yíng)養(yǎng)不良等疾病所致的閉經(jīng)者；③垂體腫瘤、空蝶鞍、希恩癥等垂體病變所致的閉經(jīng)者；④因妊娠、哺乳期等因素所致的生理性閉經(jīng)者；⑤人工流產(chǎn)術(shù)、刮宮術(shù)等因素所致的創(chuàng)傷性閉經(jīng)者；⑥應(yīng)用氯丙嗪、利血平等藥物所致的藥物源性閉經(jīng)者；⑦先天性生理缺陷或畸形者；⑧對(duì)本研究用藥存在嚴(yán)重不良反應(yīng)者；⑨近期接受性激素類藥物治療者。

1.3一般資料 本研究經(jīng)石家莊市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20170824030)。選取2019年3月—2021年3月石家莊市中醫(yī)院診治的80例HH所致的閉經(jīng)患者，將上述病例按隨機(jī)平行法分為2組：觀察組40例，年齡21～30(25.9±2.6)歲，病程(7.36±1.54)年(6個(gè)月～13年)；對(duì)照組40例，年齡20～31(24.7±2.7)歲，病程(6.87±1.37)年(8個(gè)月～15年)。2組年齡、病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法

1.4.1對(duì)照組 給予芬嗎通(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，荷蘭Abbott Biologicals B.V.，批準(zhǔn)文號(hào)H20150346)10 mg口服，每日1次，連續(xù)治療16周。

1.4.2觀察組 在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上給予自擬補(bǔ)腎填精活血通絡(luò)湯加減治療，組方為熟地黃30 g，酒萸肉20 g，女貞子、旱蓮草各25 g，桑葚、三棱、莪術(shù)、丹參各10 g，益母草、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉、雞血藤各18 g。隨癥加減：畏寒肢冷者加熟附片、肉桂各8 g；下腹部結(jié)塊者加昆布、海藻各15 g；失眠多夢(mèng)者加酸棗仁、夜交藤各10 g。水煎服，1劑/d，分早晚溫服，連續(xù)治療16周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1性激素水平 治療前及治療后月經(jīng)第2天檢測(cè)性激素水平，取肘部靜脈血5 mL，應(yīng)用貝克曼-DX1800化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)FSH、雌激素(E2)、LH、孕酮(P)水平。

1.5.2卵巢功能 2組治療前后采用日本ALOKA公司提供的SSD-1400型陰式B超診斷儀，5.0 MHz經(jīng)陰道探頭，測(cè)定竇狀卵泡數(shù)(AFC)、卵巢最大面積的平均直徑(MOD)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度。

1.5.3臨床療效 參考《中醫(yī)婦科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]評(píng)定臨床療效。顯效：月經(jīng)來(lái)潮，并建立正規(guī)月經(jīng)周期，至少3個(gè)月正常行經(jīng)，基礎(chǔ)體溫(BBT)雙向，高溫期持續(xù)7～12 d，中醫(yī)癥狀積分減少75%～100%；有效：月經(jīng)來(lái)潮，月經(jīng)周期不規(guī)律，連續(xù)小于3個(gè)月經(jīng)周期，BBT雙向，高溫期持續(xù)7 d，中醫(yī)癥狀積分減少40%～74%；無(wú)效：治療后月經(jīng)未至，BBT單相，中醫(yī)癥狀積分減少<40%?？傆行?顯效率+有效率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將本研究數(shù)據(jù)均納入SPSS 22.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血清性激素水平比較 治療前2組患者各項(xiàng)血清性激素水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組FSH、E2、LH、P水平均較治療前明顯增高(P均<0.05)，且觀察組均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組低促性腺激素性腺功能減退引起閉經(jīng)患者治療前后血清性激素水平比較

組別例數(shù)LH/(mIU/mL)治療前治療16周后tPP/(ng/mL)治療前治療16周后tP觀察組402.14±0.227.12±3.526.338<0.050.16±0.011.30±0.045.265<0.05對(duì)照組402.79±0.045.13±0.566.396<0.050.17±0.010.70±0.047.663<0.05t0.4965.2670.7755.445P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.22組治療前后卵巢功能比較 治療前2組患者各項(xiàng)卵巢功能指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組AFC、MOD、HCG日子宮內(nèi)膜厚度均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組較對(duì)照組改善更顯著(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組低促性腺激素性腺功能減退引起閉經(jīng)患者治療前后卵巢功能各指標(biāo)比較

2.32組臨床療效比較 治療16周后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組低促性腺激素性腺功能減退引起閉經(jīng)患者治療16周后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

HH是一種臨床少見(jiàn)的生殖功能障礙性疾病，據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)育齡女性發(fā)生率為1/5 000，臨床主要表現(xiàn)為血清FSH、LH水平極低，E2嚴(yán)重缺乏，卵巢功能低下，卵泡發(fā)育靜止，并常伴有閉經(jīng)癥狀[7]。正常月經(jīng)的建立和維持有賴于下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、卵巢功能正常、靶器官子宮內(nèi)膜對(duì)性激素的周期性反應(yīng)，上述三個(gè)環(huán)節(jié)中任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常都會(huì)引發(fā)閉經(jīng)。WHO將閉經(jīng)歸納為3種類型，HH所致的閉經(jīng)歸為Ⅰ型即無(wú)內(nèi)源性雌激素分泌型閉經(jīng)，主要因下丘腦GnRH脈沖分泌缺陷、垂體前葉器質(zhì)性病變或功能失調(diào)，影響促性腺激素的分泌，繼而影響卵巢功能而引起閉經(jīng)[8-9]。既往臨床對(duì)HH所致的閉經(jīng)常采用GnRH泵、激素替代、人工周期等療法治療，本研究采用芬嗎通激素替代方案治療，可促進(jìn)和維持黃體功能，使黃體合成孕激素，并有助于促進(jìn)卵泡生成和成熟，使女性子宮內(nèi)膜增生[10-11]。該藥被用于促性腺激素分泌不足所致的閉經(jīng)，尤其適合因減肥節(jié)食、運(yùn)動(dòng)等因素引起的繼發(fā)性閉經(jīng)患者。但因HH患者卵巢處于休眠狀態(tài)，臨床應(yīng)用促性腺激素類藥需要較長(zhǎng)誘導(dǎo)期，臨床用藥時(shí)間較長(zhǎng)、用藥劑量較大，相應(yīng)藥物毒副作用較大，易發(fā)生卵巢過(guò)度刺激癥等不良反應(yīng)。因此，探索安全有效的治療方案是臨床醫(yī)師重點(diǎn)研究課題之一。

中醫(yī)認(rèn)為，腎-天癸-沖任-胞宮軸主宰女性月經(jīng)，其中腎起主導(dǎo)作用。沖任之本在腎，胞脈系于腎，腎中精氣充盈，可促進(jìn)月經(jīng)來(lái)潮，當(dāng)腎虛、腎氣不足，使精氣未充，精血虛少，血海空虛，無(wú)以化為經(jīng)血，乃至閉經(jīng)。女性性腺功能低下，患者多以陰虛血不足為主，陰液虧虛，使血行瘀滯內(nèi)阻，沖任脈道不通，而發(fā)為經(jīng)閉[12-14]。由此可見(jiàn)，腎虛血瘀是其主要病機(jī)，臨床應(yīng)以補(bǔ)腎填精、活血通絡(luò)為治法，補(bǔ)腎養(yǎng)血，利于精血互生，促進(jìn)月經(jīng)來(lái)潮。本研究采用自擬補(bǔ)腎填精活血通絡(luò)湯加減治療，該自擬方從二至丸、六味地黃丸加減化裁而成，方中女貞子甘苦而涼，善滋補(bǔ)肝腎之陰；旱蓮草甘酸而寒，補(bǔ)養(yǎng)肝腎之陰；桑葚能增益滋陰補(bǔ)血之力；熟地黃滋陰補(bǔ)腎，填精益髓；酒萸肉補(bǔ)養(yǎng)肝腎，并能澀精；山藥補(bǔ)益脾陰，亦能固精；牡丹皮清瀉相火，并制山萸肉之溫澀；茯苓淡滲脾濕；澤瀉利濕泄?jié)幔铱煞朗斓攸S之滋膩戀邪；益母草活血調(diào)經(jīng)；雞血藤祛風(fēng)活血、舒筋活絡(luò)；三棱、莪術(shù)、丹參行血中之氣，能破血行氣、活血祛瘀、通經(jīng)涼血。全方補(bǔ)中有通，共奏補(bǔ)腎益精之功，使瘀祛絡(luò)通，沖任通達(dá)，腎氣充足，腎精充盈，沖任盈滿，則經(jīng)血自行?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，女貞子、熟地黃、旱蓮草等補(bǔ)腎益精之藥可調(diào)節(jié)性激素水平，并有助于調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善卵巢功能，恢復(fù)排卵，促進(jìn)月經(jīng)來(lái)潮[15-17]；三棱、莪術(shù)、丹參等活血祛瘀之藥可改善卵巢周圍血循環(huán)，為卵泡生長(zhǎng)創(chuàng)造條件，并可作用于卵巢顆粒細(xì)胞及卵泡內(nèi)膜細(xì)胞，以改善卵泡微環(huán)境，促進(jìn)卵泡發(fā)育，并使其排出，且可改善卵巢組織形態(tài)學(xué)，使之接近正常[18-20]。

HH引起閉經(jīng)患者血清FSH、LH、E2、P水平低下，其中FSH可促進(jìn)卵泡成熟，LH可促進(jìn)卵泡成熟及排卵，且兩者協(xié)同促進(jìn)雌激素分泌；E2主要由卵巢分泌，其分泌量可反映卵巢功能，E2水平反饋性作用于垂體，從而影響FSH、LH分泌；P由卵巢內(nèi)黃體分泌，是維持正常月經(jīng)周期的女性激素，若閉經(jīng)患者卵巢功能衰退，則會(huì)使P分泌減少[21]。月經(jīng)與卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育、AFC個(gè)數(shù)、能否排出等關(guān)系密切。子宮內(nèi)膜功能層受激素影響會(huì)出現(xiàn)增殖和脫落，子宮內(nèi)膜功能層組織脫落，和組織血液一同流出，即月經(jīng)來(lái)潮。若子宮內(nèi)膜過(guò)薄，容易造成月經(jīng)量少或閉經(jīng)。卵巢功能下降后，卵巢上的卵泡數(shù)量明顯減少，卵巢體積縮小，通過(guò)測(cè)定MOD有助于評(píng)估卵巢功能[22]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清FSH、E2、LH、P水平以及AFC、MOD、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、總有效率均高于對(duì)照組。提示相較于激素替代治療，自擬補(bǔ)腎填精活血通絡(luò)湯加減治療可明顯提高血清FSH、E2、LH、P水平，并可促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)。

綜上所述，對(duì)HH引起閉經(jīng)患者加用中醫(yī)補(bǔ)腎填精活血通絡(luò)法治療能通過(guò)調(diào)節(jié)性激素水平，改善卵巢功能，以增強(qiáng)臨床治療效果，促使月經(jīng)來(lái)潮。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。