王建成，崔建峰，馬艾菲，李 鵬

(1. 廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000；2. 文安縣醫(yī)院，河北 文安 065800；3. 河北燕達(dá)醫(yī)院，河北 廊坊 065200)

膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)是慢性退變性骨關(guān)節(jié)疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前尚無(wú)法根治[1]。西醫(yī)主要以對(duì)癥治療為主，如肌肉強(qiáng)化鍛煉、配戴矯形器、藥物治療(非甾體抗炎藥、透明質(zhì)酸注射液、皮質(zhì)類固醇注射液等)等，但患者在停止治療后易復(fù)發(fā)，且藥物治療會(huì)導(dǎo)致胃腸道不適、肝腎功能損害等不良反應(yīng)，總體療效不佳[2-3]。中醫(yī)藥治療關(guān)節(jié)疾病如KOA具有良好的療效，中醫(yī)認(rèn)為KOA多因肝腎不足、骨髓失養(yǎng)導(dǎo)致膝部氣血運(yùn)行阻滯所致[4]。藤黃健骨膠囊具有補(bǔ)腎活血、止痛功效，以往臨床研究表明其對(duì)骨質(zhì)疏松、骨性關(guān)節(jié)炎等均有明顯改善作用[5-6]。針灸是中醫(yī)傳統(tǒng)治療方法，對(duì)KOA具有良好的治療效果，且不良反應(yīng)少，已被中國(guó)骨關(guān)節(jié)炎診療指南和美國(guó)骨科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南所采用[7]。然而，目前關(guān)于兩者聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究較少。本研究通過(guò)觀察藤黃健骨膠囊聯(lián)合針灸治療KOA患者的療效和安全性，以期為臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[8]且經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等確診為KOA，KL(Kellgren-Lawrence)分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)。②中醫(yī)辨證參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(shí)(2015年版)》[9]中KOA肝腎虧虛、筋脈瘀阻型，主癥：關(guān)節(jié)隱隱作痛，屈伸不利，痛有定處或游走不定；次癥：膝關(guān)節(jié)腫脹拘急，腰膝酸軟無(wú)力，活動(dòng)不暢，遇勞更甚；舌淡紅，少苔，脈沉細(xì)無(wú)力。以主癥和2個(gè)以上的次癥，結(jié)合舌脈即可確診。③年齡45～75歲。④近1個(gè)月未使用相關(guān)藥物治療。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 痛風(fēng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)結(jié)核者；伴嚴(yán)重的心肝、腎及腦血管疾病者；不能配合治療者；對(duì)治療藥物不耐受者。

1.3一般資料 納入2020年1月—2021年10月在廊坊市人民醫(yī)院與文安縣醫(yī)院治療且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的KOA患者82例，患者對(duì)研究知情，研究方案符合《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理要求。隨機(jī)將患者分為2組：研究組41例，男23例，女18例；年齡50～75(57.3±5.2)歲；病程3.0～11.6(6.64±3.26)年；KL分級(jí)：Ⅰ級(jí)12例，Ⅱ級(jí)23例，Ⅲ級(jí)6例。對(duì)照組41例，男21例，女20例；年齡45～74(55.4±4.2)歲；病程2.0～12.0(6.25±2.46)年；KL分級(jí)：Ⅰ級(jí)10例，Ⅱ級(jí)24例，Ⅲ級(jí)7例。2組患者基礎(chǔ)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.4治療方法 對(duì)照組：患者取仰臥位，于髕骨下內(nèi)側(cè)或外側(cè)進(jìn)針，若有積液，先抽取積液，再緩慢注入玻璃酸鈉注射液(上海昊海生物科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20051838，規(guī)格：2.5 mL∶25 mg/支)，出針后按壓針孔，將無(wú)菌敷料覆蓋于穿刺點(diǎn)，囑咐患者緩慢屈伸膝關(guān)節(jié)，每周注射1次，連續(xù)注射5周；同時(shí)口服藤黃健骨膠囊(甘肅省西峰制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20123001)4粒/次，2次/d，連服5周。研究組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，參考《針灸標(biāo)準(zhǔn)化工作手冊(cè)》[10]進(jìn)行針灸治療，取穴：阿是穴、委中(雙)、腎俞(雙)、足三里、血海、關(guān)元、環(huán)跳、曲池、膈俞、內(nèi)外膝眼、陽(yáng)陵泉、陰陵泉、梁丘，氣血不足者加脾俞、氣海；瘀血阻絡(luò)者加內(nèi)關(guān)；痰濁上擾者加豐隆、中脘。針刺得氣后留針20 min，其間行針1次，1次/d，隔日1次，連續(xù)治療5周。

1.5觀察指標(biāo) ①治療前后參照文獻(xiàn)[11]對(duì)主要癥狀和次要癥狀進(jìn)行評(píng)分，范圍0～4分，分?jǐn)?shù)越高提示癥狀越重。②治療前后根據(jù)VAS評(píng)分量表評(píng)估膝關(guān)節(jié)的疼痛程度，0分表示無(wú)痛，10分表示劇痛[12]。③治療前后根據(jù)Lysholm評(píng)分量表(主要包括行走、關(guān)節(jié)腫脹、膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性、跛行等)評(píng)估膝關(guān)節(jié)功能，分?jǐn)?shù)越高膝關(guān)節(jié)功能越好[13]。④治療前后采用ELISA法檢測(cè)2組患者血清中炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)水平，采用放射性免疫法檢測(cè)血清中骨代謝指標(biāo)骨鈣素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、I型膠原C端肽(CTX-I)水平。⑤治療前后根據(jù)GQOL-74評(píng)分量表評(píng)定患者的生活質(zhì)量，包括社會(huì)功能、軀體功能、心理功能、物質(zhì)生活4項(xiàng)，分?jǐn)?shù)最高100分，分?jǐn)?shù)越高生活質(zhì)量越好[14]。⑥治療5周后，參考文獻(xiàn)[9]及患者的主觀感覺(jué)、膝關(guān)節(jié)功能進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。顯效：疼痛消失，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，中醫(yī)癥狀積分下降≥70%；有效：疼痛減輕，能夠進(jìn)行日?；顒?dòng)，但不能負(fù)重，中醫(yī)癥狀積分下降≥30%但<70%；無(wú)效：疼痛緩解不明顯，中醫(yī)癥狀積分減少<30%。⑦記錄2組治療相關(guān)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀積分比較 治療后，2組患者中醫(yī)癥狀積分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且研究組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組疼痛VAS評(píng)分比較 治療后，2組患者疼痛VAS評(píng)分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且研究組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后VAS評(píng)分比較分)

2.32組Lysholm評(píng)分比較 治療后，2組患者Lysholm評(píng)分均明顯高于治療前(P均<0.05)，且研究組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后Lysholm評(píng)分比較分)

2.42組炎癥因子指標(biāo)比較 治療后，2組患者血清TNF-α、IL-1β、TGF-β水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且研究組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.52組骨代謝指標(biāo)比較 治療后，2組患者BGP水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，TRACP、CTX-I水平均明顯低于治療前(P均<0.05)；且研究組BGP水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，TRACP、CTX-I水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

2.62組生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療后，2組患者社會(huì)功能、軀體功能、物質(zhì)生活、心理功能評(píng)分均明顯高于治療前(P均<0.05)，且研究組各項(xiàng)評(píng)分均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后生活質(zhì)量GQOL-74評(píng)分比較分)

2.72組臨床療效比較 治療5周后，研究組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療5周后臨床療效比較 例(%)

2.82組安全性比較 2組患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

KOA多發(fā)于中老年人群，在65歲以上的人群中發(fā)病率在85%左右，是導(dǎo)致老年人膝關(guān)節(jié)功能障礙和殘疾的主要原因之一[15]。該病的發(fā)生與年齡、飲食、創(chuàng)傷、肥胖和遺傳等因素密切相關(guān)。 隨著年齡增長(zhǎng)，關(guān)節(jié)液流失和減少，加之韌帶松弛、肌無(wú)力，關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨發(fā)生明顯的退行性改變，加重關(guān)節(jié)軟骨層磨損，與軟骨下骨接觸的生物力學(xué)發(fā)生變化。 此外炎癥反應(yīng)與KOA有關(guān)，關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞，會(huì)釋放炎癥因子如IL-1β、TNF-α、IL-6等，介導(dǎo)關(guān)節(jié)滑膜的炎癥反應(yīng)，加速關(guān)節(jié)軟骨的降解，加重滑膜關(guān)節(jié)的炎癥，產(chǎn)生早期炎癥性疼痛[16]。其中IL-1β、TNF-α能阻礙軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的合成，破壞軟骨基質(zhì)，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，可加重KOA病情[17]。TGF-β作為一種促關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)性因子，在正常表達(dá)下可通過(guò)抑制IL-1、IL-6的活性減輕炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)軟骨，其高表達(dá)則會(huì)導(dǎo)致軟骨過(guò)度骨化，損傷軟骨[18]。骨代謝與KOA的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)，BGP是成骨細(xì)胞合成并分泌的一種活性多肽，在調(diào)節(jié)骨代謝中起重要作用，其水平反映成骨細(xì)胞活性；TRACP存在于破骨細(xì)胞中，其含量能反映骨重建情況；CTX-I是I型膠原分解的代謝物，可反映骨細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝情況[19-20]。故本研究觀察了這些指標(biāo)的變化，旨在探討可能的作用機(jī)制。

玻璃酸鈉又名透明質(zhì)酸鈉，是一種高分子量的酸性線性黏多糖，由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的重復(fù)二糖組成，是細(xì)胞外基質(zhì)中普遍存在的成分，廣泛存在于真皮、晶狀體、關(guān)節(jié)軟骨等組織中。它是軟骨基質(zhì)的成分之一，可用于潤(rùn)滑關(guān)節(jié)，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，改善關(guān)節(jié)痙攣。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，玻璃酸鈉具有促進(jìn)肌腱和骨骼愈合、加速軟骨形成、增加I型膠原蛋白表達(dá)、促進(jìn)肌腱成熟以增強(qiáng)其生物力學(xué)強(qiáng)度的作用；還具有抗炎，抑制成纖維細(xì)胞增殖，降低膠原基質(zhì)的密度，減緩纖維化進(jìn)程，避免關(guān)節(jié)囊粘連，減輕關(guān)節(jié)應(yīng)力作用[21-22]。但其單獨(dú)應(yīng)用效果有限。

KOA屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”“痹證”范疇，其病機(jī)以肝腎不足、骨髓失養(yǎng)為本，風(fēng)寒濕邪侵襲、閉阻經(jīng)脈為標(biāo)，治以補(bǔ)益肝腎、通絡(luò)止痛為主[23]。藤黃健骨膠囊由7味中藥組成，方中熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰、填精益髓；肉蓯蓉補(bǔ)腎益精、潤(rùn)腸通便；淫羊藿補(bǔ)腎助陽(yáng)、強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)除濕；三藥配伍，可增強(qiáng)補(bǔ)益精血、補(bǔ)腎助陽(yáng)益精的作用。鹿銜草祛風(fēng)濕、補(bǔ)腎強(qiáng)筋骨；骨碎補(bǔ)益腎活血、止痹痛，能促進(jìn)機(jī)體代謝，抑制退行性病變；兩藥合用，有補(bǔ)腎強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕之功。雞血藤行血補(bǔ)血，兼有舒筋活絡(luò)之功；萊菔子消食除脹、降氣化痰。合而用之，具有滋補(bǔ)肝腎、祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)、行氣活血化瘀之功。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，破骨細(xì)胞分化信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路、腎細(xì)胞信號(hào)通路以及血小板激活等可能是藤黃健骨膠囊發(fā)揮壯骨健骨、補(bǔ)腎活血和解痙止痛作用的主要途徑[24]。

針灸療法在我國(guó)用于治療KOA已有多年歷史，犢鼻、內(nèi)膝眼、血海、陽(yáng)陵泉、陰陵泉、足三里、梁丘、鶴頂、阿是穴是治療KOA最常用的穴位[25]。一項(xiàng)Meta分析表明，針?biāo)幗Y(jié)合治療KOA效果顯著，在改善患者消化道癥狀、控制復(fù)發(fā)方面具有優(yōu)勢(shì)[26]。陳瑋等[27]綜述分析發(fā)現(xiàn)，針灸療法可通過(guò)調(diào)控多種骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)炎性因子如IL-1β、TNF-α的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，還可通過(guò)調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的代謝平衡，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的修復(fù)。

本研究通過(guò)觀察中醫(yī)癥狀積分、VAS評(píng)分、炎癥因子指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)、生活質(zhì)量評(píng)分發(fā)現(xiàn)，在玻璃酸鈉治療基礎(chǔ)上聯(lián)合藤黃健骨膠囊及針灸治療可更有效緩解KOA患者臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)骨代謝，提高患者生活質(zhì)量，且具有良好安全性。但本研究受條件所限，未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，遠(yuǎn)期療效有待證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。