目前，臨床上關(guān)于精神分裂癥的診斷主要采用ICD或DSM診斷系統(tǒng)，同時(shí)結(jié)合臨床精神量表等進(jìn)行，精神分裂癥的前驅(qū)期主要是對(duì)患者的心境、認(rèn)知、感知覺(jué)、行為以及生理功能改變的描述[1]。雖然上述診斷可以對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者有較好的預(yù)測(cè)效度，但在實(shí)際應(yīng)用中尚有很多不足，有時(shí)存在主觀因素的影響。因此從客觀指標(biāo)了解精神分裂癥的病理機(jī)制可能成為新的研究方向。近年來(lái)，腸道菌群不僅可調(diào)控食物消化能力，維持免疫系統(tǒng)的運(yùn)作，而且能通過(guò)腦-腸-微生物軸影響大腦的活動(dòng)，已經(jīng)在動(dòng)物模型中得到證實(shí)，其中孤獨(dú)癥有較多的研究[2，3]。但關(guān)于精神分裂癥與腸道菌群的相關(guān)性研究尚少。幽門螺桿菌(Hp)感染是人體最常見(jiàn)的慢性感染性疾病，研究發(fā)現(xiàn)[4]，我國(guó)Hp的感染率可高達(dá)70.0%。為此本研究即探討精神分裂癥伴Hp感染患者腸道菌群變化及意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018年2月～2020年2月84例確診為精神分裂癥的患者作為病例研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；病例精神分裂癥診斷符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，病程>2年但目前病情平穩(wěn)；采用C14呼氣試驗(yàn)檢測(cè)Hp感染情況，結(jié)果dpm/mmol CO2<100為陰性，>100為陽(yáng)性；患者或直系親屬簽署知情同意；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲；妊娠或哺乳期；既往存在腸道功能異?；蛱悄虿?、甲狀腺疾病等影響腸道菌群者；合并其他明確的精神障礙或認(rèn)知障礙者；合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病者；近期服用治療Hp感染的抗生素者；臨床資料不完整者。根據(jù)是否合并Hp感染將所有入組患者分為Hp感染組50例和非Hp感染組34例，其中Hp感染組男30例，女20例；年齡18～62歲，平均(44.31±5.34)歲。非Hp感染組男20例，女14例；年齡18～63歲，平均(42.52±6.53)歲。同時(shí)選擇50名健康人群作為對(duì)照組，其中男26名，女24名；年齡18～63歲，平均(43.55±6.76)歲。三組性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)方法 采用高通量測(cè)序聯(lián)合16S rRNA實(shí)時(shí)巧光定量PCR法(qPCR)檢測(cè)所有受試者腸道菌群差異?；诜诸悓W(xué)信息，在門、屬分類水平上進(jìn)行菌群多樣性的統(tǒng)計(jì)分析，其中Alpha多樣性分析包括：Chao1指數(shù)、Ace指數(shù)、Shannon指數(shù)和Simpson指數(shù)；Beta多樣性分析主要為weighted unifrac指數(shù)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)腸道免疫球蛋白A(IgA)水平，采用NADH速率法檢測(cè)谷氨酸合成酶活性。采用直接涂片法直接計(jì)算腸道菌群球/桿比。

2 結(jié)果

2.1 三組腸道菌群多樣性比較 三組Alpha多樣性及Beta多樣性比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組腸道菌群多樣性比較

2.2 三組在門水平上的腸道菌群相對(duì)豐度比較 三組間放線菌門豐度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。進(jìn)一步兩兩結(jié)果顯示，Hp感染組放線菌門豐度高于非Hp感染組(Z=-5.691,P=0.000)和對(duì)照組(Z=-6.012,P=0.000)，非Hp感染組放線菌門豐度高于對(duì)照組(Z=-4.259,P=0.000) 。見(jiàn)表2。

表2 三組在門水平上的腸道菌群相對(duì)豐度比較[M(Q25，Q75)]

2.3 三組在屬水平上的腸道菌群相對(duì)豐度比較 三組間擬桿菌屬、糞桿菌屬、放線菌屬、羅氏菌屬、斯卡多維亞氏菌屬、奇異菌屬、乳桿菌屬、伊格爾茲氏菌屬、莫雷拉菌屬豐度比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，Hp感染組擬桿菌屬、糞桿菌屬豐度低于非Hp感染組和對(duì)照組(P<0.05)，而放線菌屬、羅氏菌屬、斯卡多維亞氏菌屬、奇異菌屬、乳桿菌屬、伊格爾茲氏菌屬、莫雷拉菌屬豐度高于非Hp感染組和對(duì)照組(P<0.05)；非Hp感染組擬桿菌屬、糞桿菌屬豐度低于對(duì)照組(P<0.01)，而放線菌屬、羅氏菌屬、斯卡多維亞氏菌屬、奇異菌屬、乳桿菌屬、伊格爾茲氏菌屬、莫雷拉菌屬豐度高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 三組在屬水平上的腸道菌群相對(duì)豐度比較[M(Q25，Q75)]

2.4 三組腸道粘膜免疫力比較及腸道菌群球/桿比 三組間IgA、谷氨酸合成酶活性及腸道菌群球/桿比比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，Hp感染組IgA、谷氨酸合成酶活性及腸道菌群球/桿比均高于非Hp感染組和對(duì)照組(P<0.01)，非Hp感染組IgA、谷氨酸合成酶活性及腸道菌群球/桿比均高于對(duì)照組(P<0.01) 。見(jiàn)表4。

表4 三組腸道粘膜免疫力比較及腸道菌群球/桿比[M(Q25，Q75)]

2.5 腸道菌群球/桿比與腸道粘膜免疫力相關(guān)性 腸道菌群球/桿比與IgA(r=0.398,P=0.000)、谷氨酸合成酶活性(r=0.445,P=0.000)均呈正相關(guān)，IgA與谷氨酸合成酶活性呈正相關(guān)(r=0.456,P=0.000) 。

3 討論

精神分裂癥是精神科常見(jiàn)的疾病之一，主要表現(xiàn)為特殊的思維、知覺(jué)、情感、行為等多方面的障礙和精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)，一般無(wú)意識(shí)及智能的障礙[6]。精神分裂癥不僅給患者帶來(lái)沉重的精神壓力，也會(huì)給其家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前精神分裂癥的病因尚不清晰，因此仍需從多方面對(duì)精神分裂癥病因進(jìn)行探索。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群組成及數(shù)量的改變會(huì)直接影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而可以對(duì)認(rèn)知和行為等方面產(chǎn)生不同程度的影響[7，8]；此外有研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂可促進(jìn)精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展，因此可以認(rèn)為腸道菌群與精神分裂癥存在密切關(guān)系[9，10]。目前腸道菌群和精神分裂癥之間的聯(lián)系機(jī)制未被闡明，但有研究認(rèn)為腸道菌群可以通過(guò)腸-腦軸來(lái)與大腦進(jìn)行雙向交流[11]，而腸-腦軸主要是由激活迷走神經(jīng)、影響人體免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)等通路構(gòu)成的，因此腸-腦軸作為一個(gè)雙向的神經(jīng)體液傳播系統(tǒng)，其功能障礙可能會(huì)產(chǎn)生精神行為異常等后果[12，13]。Hp感染是機(jī)體最常見(jiàn)的腸道感染，其感染后會(huì)引起腸道PH值及腸道其他菌群的變化[14]。本研究對(duì)精神分裂癥伴Hp感染患者腸道菌群變化進(jìn)行分析。

本研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥及健康人群腸道優(yōu)勢(shì)菌群均為厚壁菌門、擬桿菌門、梭菌門、變形菌門、放線菌門；但門水平上精神分裂癥患者放線菌門豐度明顯升高，且合并Hp感染后升高更明顯。分析認(rèn)為Hp是一種微厭氧菌，雖然存在于多數(shù)人的腸道菌群中，但其仍是一種致病菌，已被證實(shí)與消化系統(tǒng)潰瘍及腫瘤等密切相關(guān)。因此提示精神分裂癥合并Hp感染可能是精神分裂癥發(fā)生、發(fā)展的促進(jìn)因素。本研究屬水平研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染組擬桿菌屬、糞桿菌屬豐度低于非Hp感染組和對(duì)照組，且非Hp感染組擬桿菌屬、糞桿菌屬豐度低于對(duì)照組。分析認(rèn)為擬桿菌屬、糞桿菌屬是典型的益生菌，且可以參與人體短鏈脂肪酸的代謝[15]，而短鏈脂肪酸是腸上皮細(xì)胞能量的主要來(lái)源[16]，因此擬桿菌屬、糞桿菌屬豐度降低可能會(huì)導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞通透性改變進(jìn)而影響人體各項(xiàng)生理功能。

本研究發(fā)現(xiàn)Hp感染組IgA、谷氨酸合成酶活性及腸道菌群球/桿比均高于非Hp感染組和對(duì)照組，非Hp感染組IgA、谷氨酸合成酶活性及腸道菌群球/桿比均高于對(duì)照組；此外本研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群球/桿比與IgA、谷氨酸合成酶活性均呈正相關(guān)；且IgA與谷氨酸合成酶活性亦呈正相關(guān)。分析認(rèn)為IgA是腸道黏膜表面的第一道免疫防線，主要由腸黏膜中的IgA漿細(xì)胞分泌，其受神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，發(fā)揮抑制腸道內(nèi)的細(xì)菌黏附腸道黏膜表面，中和腸道內(nèi)的毒素、酶和病毒的作用[17]。當(dāng)Hp感染后腸道免疫屏障功能隨之降低，腸道IgA為保護(hù)腸道粘膜而分泌增加，進(jìn)一步抑制致病菌而影響腸道菌群球/桿比。研究認(rèn)為[18，19]，谷氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)，參與了神經(jīng)突觸可塑性形成及學(xué)習(xí)記憶過(guò)程，而與其相關(guān)的神經(jīng)振蕩異常參與了精神分裂癥的發(fā)生過(guò)程。谷氨酸的合成需要谷氨酸合成酶在激活狀態(tài)催化氨基谷氨酰胺轉(zhuǎn)移到α-酮戊二酸上，因此谷氨酸合成酶活性的增加可以直接導(dǎo)致谷氨酸的增加[20，21]，進(jìn)而參與精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。而Hp感染后可進(jìn)一步降低腸道免疫力進(jìn)而影響腸道谷氨酸的代謝功能，推測(cè)其可能就是通過(guò)增加了谷氨酸合成酶的活性，隨著谷氨酸的增加，腸道PH值改變，進(jìn)而可影響腸道免疫功能及其他菌群數(shù)量的變化。

綜上所述，本研究顯示，精神分裂癥伴Hp感染后可進(jìn)一步加重腸道菌群失調(diào)，通過(guò)影響腸道免疫功能及神經(jīng)遞質(zhì)可能增加精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)。本研究存在一定不足：首先本研究樣本量較小，且未考慮飲食習(xí)慣、 生活方式等對(duì)腸道菌群的影響；其次本研究中的患者在入組時(shí)已經(jīng)服用抗精神病藥物，無(wú)法分析患者用藥前后腸道菌群變化情況，不能明確抗精神病藥物對(duì)腸道菌群有何影響，因此需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本驗(yàn)證。