陳若夢，胡奇晟，王維平

癲癇發(fā)作是由不同病因引起的，是腦部神經元高度同步化異常放電所導致的反復性、發(fā)作性、短暫性、刻板性的腦功能失調，反復癲癇發(fā)作的慢性腦部疾病稱為癲癇。2017年ILAE將癲癇的病因歸納為結構性、代謝性、免疫性、感染性、遺傳性及未知原因等6類。KCNT1基因突變是癲癇的病因之一。KCNT1基因編碼Na+激活的K+通道，是已鑒定的最大K+通道亞基。KCNT1基因突變后導致K+電流增加從而參與癲癇的發(fā)病機制，目前大多數研究認為KCNT1通道可能主要作用于抑制性神經元[1-3]。KCNT1基因突變相關癲癇多為難治性癲癇，目前尚無有效治療KCNT1基因突變相關癲癇的藥物，本文報道1例伴KCNT1基因突變的睡眠相關過度運動性癲癇的診治特點，為KCNT1基因突變相關癲癇的治療提供新的思路。

1 病例報告

患者,女，18歲，主因“間斷抽搐發(fā)作18年”就診于河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經內科。患者自5月齡時出現抽搐發(fā)作，表現為口唇紫紺、四肢抽搐，持續(xù)約數秒可緩解，均為睡眠中發(fā)作，就診于診所給予丙戊酸鈉治療，此后1年無發(fā)作，1年后患者再次出現抽搐發(fā)作，發(fā)作形式同前，就診于外院，同步視頻腦電圖示異常兒童腦電圖,表現為雙額區(qū)少量棘慢波，調整為丙戊酰胺、卡馬西平、硝西泮聯合治療，此后無癲癇發(fā)作，2年前患者減停藥物過程中再次出現抽搐發(fā)作，表現為雙眼上吊、四肢抽搐，伴發(fā)熱、出汗，持續(xù)約3 s，每天發(fā)作3～5次，均為睡眠中發(fā)作。出生史無特殊，否認癲癇家族史及父母近親婚配史，生長發(fā)育正常。神經系統(tǒng)查體未見異常。輔助檢查：血尿便常規(guī)、血液生化、葉酸、維生素、腫瘤篩查、免疫相關化驗及腦脊液檢查均未見異常。視頻腦電圖示異常腦電圖(圖1、圖2)，監(jiān)測到1次局灶起始發(fā)作；發(fā)作表現為“左手指、左腳趾徐動，左手撫摸面部，左手、左腳趾翻轉，旋轉左腳踝，搓左手指，左右張望，眼神迷?！保潞蟛荒芑貞?，同期腦電圖示左側顳區(qū)起始低波幅快節(jié)律，左側顳區(qū)及中線區(qū)(Fz、Cz)θ節(jié)律發(fā)放，波幅漸高，頻率漸慢，波及廣泛，廣泛性δ波發(fā)放，逐漸恢復背景活動，可伴有多量肌電干擾，持續(xù)約30 s；同期心率增快至100次/min。頭顱核磁共振未見異常(圖3)，認知功能篩查結果示輕度認知功能下降，考慮患者可能存在致病性基因變異，經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，經患者及其父母知情同意后，行家系癲癇基因檢測，并對變異位點行sanger測序驗證，結果顯示患者為KCNT1基因新發(fā)雜合突變(染色體位置chr9:138675877)，變異基因為NM_020822;exon25：c.2849>A(p.R950Q)，提示為夜間額葉癲癇5型。父母雙方該位點均無異常(圖4)。該位點的致病性目前已有報道[4]。診斷：癲癇 (睡眠相關過度運動性癲癇) 、輕度認知功能下降。給予卡馬西平、左乙拉西坦治療，院外隨訪3個月，患者無發(fā)作，仍需進行長期隨訪。

圖1 患者清醒期腦電圖

圖2 患者發(fā)作期腦電圖

圖3 患者頭顱核磁共振成像

圖4 患者及其父母基因測序圖

2 討論

KCNT1基因位于染色體9q34.3，編碼Na+激活的K+通道，包含31個外顯子，人KCNT1蛋白由1 235個氨基酸殘基組成，是目前已知最大的K+通道亞基，KCNT1基因在大腦內高度表達[5]。KCNT1基因編碼的K+通道電流(IKNa)是多數神經元外向電流的最大組成部分之一，持續(xù)的Na+內流可激活外向K+電流(IKNa)[6]。除P.Phe932ile突變外，其他KCNT1基因突變位點均表現為K+通道功能的增加，即K+外流的增加[7-8]。在小鼠模型的GABA能神經元中，IKNa的增加降低膜的興奮性，影響動作電位的產生，使GABA能神經元的興奮性降低，使皮質回路過度活躍，導致癲癇發(fā)作[9]。Na+內流激活K+通道， K+外流產生IKNa，IKNa是靜息電位重要組成部分，KCNT1基因突變導致K+外流增加，從而改變神經元興奮性。使用河豚毒素或利魯唑去除Na+電流后可以導致IKNa迅速減少，證明減少Na+的持續(xù)內流可導致IKNa減少[6]。

KCNT1基因編碼K+通道，導致K+通道電流的增加，使用K+通道抑制劑改變異常通道功能或許可以治療KCNT1基因突變相關癲癇。研究顯示奎尼丁可以阻斷KCNT1

通道，且可以通過血腦屏障?？岫⊥ㄟ^減少KCNT1突變導致的K+通道電流增加而發(fā)揮作用，是KCNT1突變相關癲癇的潛在性治療藥物[1,10]。但是，有研究報道3例使用抗癲癇藥治療失敗的KCNT1基因突變患者，接受奎尼丁治療后，其中1例患者4個月無發(fā)作，另1例患者的發(fā)作頻率減少80%，第3例患者為夜間局灶性癲癇伴繼發(fā)全面性發(fā)作表型經奎尼丁治療無效。有研究顯示，4歲以下患者奎尼丁治療有效，而4歲以上療效欠佳，因此考慮患者年齡可能影響奎尼丁療效[11]。但也有研究發(fā)現，嬰兒期予以奎尼丁治療仍然無效[12-14]，且奎尼丁對夜間額葉癲癇表型患者無效[15]。

目前奎尼丁治療KCNT1基因突變癲癇患者療效欠佳。有個案報道服用奧卡西平后患者發(fā)作頻率減少甚至無發(fā)作，有研究發(fā)現應用河豚毒素或利魯唑可去除IKNa[1]，為Na+通道阻滯劑用于治療KCNT1基因突變相關的癲癇提供一定依據，其療效有待進一步臨床研究。

綜上所述，KCNT1基因突變導致的睡眠相關過度運動性癲癇多為兒童期起病，具有發(fā)作頻繁、夜間發(fā)作及常規(guī)抗癲癇藥物治療效果差等特點，本文患者曾口服常規(guī)抗癲癇藥物數年無癲癇發(fā)作，常規(guī)抗癲癇藥物對于伴KCNT1

基因突變的患者是否有效有待進一步研究，其療效是否與患者基因突變位點相關也有待進一步研究，Na+通道阻滯劑治療KCNT1基因突變的癲癇患者的療效仍需進一步研究，伴KCNT1基因突變癲癇的治療仍有待大樣本研究探索最佳治療方案。