曾珍，張?bào)w江

功能連接網(wǎng)絡(luò)可以通過(guò)來(lái)自不同大腦區(qū)域的血氧水平依賴(lài)性功能MRI信號(hào)之間的時(shí)間相關(guān)性來(lái)計(jì)算[1-2]。功能連接網(wǎng)絡(luò)的分析為評(píng)估健康和患病大腦的網(wǎng)絡(luò)異常提供了新的途徑[3]。中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(central-executive network，CEN)是與執(zhí)行功能相關(guān)的高級(jí)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)，其在執(zhí)行功能中起著關(guān)鍵作用，例如目標(biāo)導(dǎo)向行為、沖動(dòng)以及工作記憶信息等的維護(hù)和操縱，其核心組成腦區(qū)包括背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和后頂葉皮質(zhì)[4]，執(zhí)行功能受損一般與認(rèn)知能力下降相關(guān)。執(zhí)行功能障礙在癲癇的幾種綜合征中普遍存在，例如起源于額葉或顳葉的局灶性癲癇。此外，在一項(xiàng)使用圖論對(duì)顳葉癲癇患者的認(rèn)知測(cè)試分?jǐn)?shù)進(jìn)行的研究中，心理靈活性和快速設(shè)置轉(zhuǎn)換測(cè)試(Trail Making TestB)構(gòu)成了測(cè)試網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)中心樞紐，暗示其他測(cè)試結(jié)果相對(duì)可能與其相關(guān)[5]。根據(jù)這一概念，普遍的認(rèn)知問(wèn)題，如記憶障礙，可能是由CEN的中斷直接引起的，也可能是由作為中介的行為執(zhí)行功能障礙間接引起的[6]。

特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsy,IGE)是一組以廣泛的全身性棘波或多棘波為特征的癲癇疾病，這一術(shù)語(yǔ)在2017年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)的分類(lèi)中歸屬為遺傳性全面性癲癇中的一個(gè)獨(dú)特亞組。IGE患者出現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙(尤其是注意力不集中)、學(xué)習(xí)困難(即使智商正常)和精神共病的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。Loughman等[8]系統(tǒng)綜述了自1989年以來(lái)發(fā)表的26項(xiàng)同行評(píng)審的病例對(duì)照研究的認(rèn)知功能，結(jié)果表明，除視空間思維能力外，IGE患者一般認(rèn)知能力、語(yǔ)言和語(yǔ)義記憶測(cè)試、流體智力、長(zhǎng)期存儲(chǔ)和檢索、認(rèn)知處理速度及短期/工作記憶均顯著低于正常對(duì)照組；IGE患兒智力殘疾或“邊緣”認(rèn)知能力的累積發(fā)生率高達(dá)25%，是一般人群的兩倍多，上述影響見(jiàn)于所有亞型IGE患者[9]。有研究表明，對(duì)這些高階控制過(guò)程的破壞可能是精神病理學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵方面[10]。本研究擬基于靜息態(tài)功能磁共振(resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)采用獨(dú)立成分分析方法(independent component analysis,ICA)探討IGE患兒高級(jí)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)—中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的功能連接是否存在異常，以及其與病程、智商(intelligence quotient,IQ)之間的相關(guān)性，以期為IGE患兒的認(rèn)知功能障礙提供影像學(xué)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

IGE組：選取遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2014年1月至2016年9月收治的IGE患兒24例，年齡7～16歲、平均(11.33±2.91)歲，受教育程度2～10年、平均(5.30±2.75)年。正常對(duì)照組：28名健康兒童及青少年，年齡8～17歲、平均(11.93±2.39)歲，受教育程度2～11年、平均(6.28±2.52)年。兩組受試對(duì)象均為右利手。IGE組所有患兒均于檢查當(dāng)日采用中國(guó)-韋氏兒童智力量表行智力測(cè)試(量表適用于6～17歲)。

IGE組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照2010年ILAE癲癇及癲癇綜合征分類(lèi)方法確診為IGE者；(2)患兒及監(jiān)護(hù)人知情同意，能配合MRI檢查和智力測(cè)試者；(3)頭動(dòng)平移小于2 mm，頭部旋轉(zhuǎn)不超過(guò)2 °者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)MRI掃描過(guò)程中入睡者；(2)結(jié)構(gòu)性或代謝性癲癇者；(3)伴有其他神經(jīng)精神疾病者；(4)頭動(dòng)平移超過(guò)2 mm或頭部旋轉(zhuǎn)超過(guò)2 °者。

正常對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡6～18歲；(2)無(wú)外傷及手術(shù)史；(3)無(wú)神經(jīng)精神疾病史；(4)無(wú)幼時(shí)高熱驚厥、顱內(nèi)感染以及其它可能影響腦結(jié)構(gòu)與功能的疾??；(5)本人及監(jiān)護(hù)人知情同意，能配合完成MRI檢查；(6)顱腦MRI常規(guī)檢查正常。

1.2 檢查方法

MRI檢查采用美國(guó)GE 3.0T HDxt型超導(dǎo)MR掃描儀、8通道頭部線圈。顱腦MRI常規(guī)檢查包括液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(T2-fluid attenuated inversion recovery，T2-FLAIR)以排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變，T2-FLAIR掃描參數(shù)：TR/TE=7 500/140 ms，TI：2 100 ms，F(xiàn)A=90 °，F(xiàn)OV：240 mm×240 mm，矩陣：288×244，層厚：5.0 mm，間隔：1.5 mm，層數(shù)：20，激勵(lì)次數(shù)：1。掃描層面平行于胼胝體前后聯(lián)合聯(lián)線。掃描時(shí)間：3 min。靜息態(tài)fMRI：采用單次激發(fā)梯度回波-平面回波成像技術(shù)，掃描參數(shù)如下：TR/TE=2 000/30 ms，F(xiàn)A=15 °，F(xiàn)OV：240 mm×240 mm，矩陣：64×64，層厚：4.0 mm，間隔：0 mm，層數(shù)：33，激勵(lì)次數(shù)：1，采集210個(gè)時(shí)相。掃描時(shí)間：7 min。

1.3 圖像后處理

1.3.1 rs-fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理

基于MATLAB 2012a 平臺(tái)采用SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)數(shù)據(jù)分析軟件包、rs-fMRI數(shù)據(jù)處理軟件DPARSFA V4.0[Data Processing Assistant for Resting-State fMRI Advanced(http://rfmri.org/DPARSF)]對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行批量處理。

主要步驟如下：(1)數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換是采用DPARSFA V4.0將所有受試者原始數(shù)據(jù)DICOM格式轉(zhuǎn)換為nii/img格式；(2)去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)，以排除磁場(chǎng)未達(dá)穩(wěn)態(tài)、磁場(chǎng)不均勻及受試者對(duì)環(huán)境的不適造成的干擾，每例受試者保留后200個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)行后續(xù)分析；(3)時(shí)間層校正：做時(shí)間尺度校正以保證一個(gè)volume內(nèi)所有體素獲取的時(shí)間在理論上是一致的；(4)頭動(dòng)校正：排除三維平移超過(guò)2 mm、三維旋轉(zhuǎn)超過(guò)2 °的受試者數(shù)據(jù)；(5)空間標(biāo)準(zhǔn)化：將受試者的空間數(shù)據(jù)對(duì)齊到同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)空間(montreal neurological institute模板，MNI模板)以解決不同受試者腦形態(tài)差異和掃描空間位置不一致的問(wèn)題，從而在標(biāo)準(zhǔn)空間行基本提示的統(tǒng)計(jì)比較(重采樣分辨率為3 mm×3 mm×3 mm)。(6)平滑：使用6 mm×6 mm×6 mm半高全寬高斯核對(duì)數(shù)據(jù)行空間平滑。

1.3.2 獨(dú)立成分分析

本研究基于Informax ICA算法應(yīng)用GIFT V3.0(http://icatb.sourceforge.net/)軟件包，根據(jù)Allen等[11]文獻(xiàn)報(bào)道，采用組信息指導(dǎo)的獨(dú)立成分分析方法(group independent component analysis,GICA)將預(yù)處理后的數(shù)據(jù)分解成75個(gè)空間獨(dú)立成分(independent components,IC)。高階ICA方法得到的IC與已知的解剖和功能分割一致。fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行級(jí)聯(lián)，通過(guò)2步主成分降維，運(yùn)行20次ICA(ICASSO)以保證輸出成分的穩(wěn)定性。對(duì)得到的平均組成分應(yīng)用GICA3重建到單個(gè)被試。每一個(gè)重建后的成分均由反應(yīng)空間成分功能連接的Z圖和與之相對(duì)應(yīng)的時(shí)間序列(time courses,TC)組成。本研究采用Allen等學(xué)者提出的方法，以其提供的28個(gè)成分T圖為模板，對(duì)本研究所得的75個(gè)成分以多重空間回歸分析方法，按照最大空間相關(guān)原則挑選出與模板相關(guān)系數(shù)最高的成分作為本研究的2個(gè)感興趣網(wǎng)絡(luò)，本研究從上述T圖中挑選了代表CEN的子網(wǎng)絡(luò)(2/28)，詳見(jiàn)圖1。

圖1 正常對(duì)照組CEN(左側(cè)CEN、右側(cè)CEN)的空間分布圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接的統(tǒng)計(jì)分析挑選出IGE組和對(duì)照組2個(gè)IC，采用SPM 8軟件包對(duì)左CEN、右CEN進(jìn)行單樣本t檢驗(yàn) (P<0.05，F(xiàn)WE校正，體素值>20)對(duì)每組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，再使用雙樣本t檢驗(yàn)分析組間網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接差異 (P<0.05,FDR校正，體素值>20)。

采用皮爾遜相關(guān)分析(Pearson correlation)分析IGE組CEN功能連接差異的腦區(qū)與臨床變量(病程、IQ)是否存在相關(guān)性(P<0.05，未校正)。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料

IGE組與正常對(duì)照組在性別、年齡及受教育程度等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果詳見(jiàn)表1。

表1 IGE組與正常對(duì)照組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料比較

2.2 靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)

本研究基于Allen等學(xué)者的報(bào)道中與CEN子網(wǎng)絡(luò)相匹配的空間模板，以自動(dòng)匹配及最大空間相關(guān)原則選擇2個(gè)感興趣成分(對(duì)應(yīng)空間圖參見(jiàn)圖1，P< 0.05,FEW校正)。CEN包括2個(gè)成分，即左側(cè)CEN對(duì)應(yīng)Allen-IC34；右側(cè)CEN對(duì)應(yīng)Allen-IC60。

2.3 IGE患兒靜息態(tài)CEN功能連接分析

與正常對(duì)照組比較，IGE組右側(cè)CEN功能連接降低的腦區(qū)包括右側(cè)枕中回及顳中回；功能連接增高的腦區(qū)包括右側(cè)頂下緣角回、右側(cè)角回及緣上回。IGE組左側(cè)CEN功能連接降低的腦區(qū)包括左側(cè)顳中回、顳下回及枕中回，功能連接增高的腦區(qū)包括左側(cè)頂下緣角回、左側(cè)角回、緣上回及左側(cè)頂上回(表2)。相關(guān)性分析顯示左側(cè)角回功能連接強(qiáng)度與IQ呈正相關(guān)(圖2)。

注：A為左側(cè)CEN功能連接增高腦區(qū)，B為左側(cè)CEN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)左側(cè)角回平均連接強(qiáng)度與言語(yǔ)IQ相關(guān)分析；Mean connectivity strength為平均連接強(qiáng)度，Verbal IQ為言語(yǔ)IQ，left angular為左側(cè)角回。圖2 IGE組左側(cè)CEN的空間分布圖及功能連接改變腦區(qū)內(nèi)的平均強(qiáng)度與言語(yǔ)IQ的相關(guān)分析圖

表2 IGE組CEN功能連接異常腦區(qū)

3 討論

本研究通過(guò)比較IGE組和正常對(duì)照組之間的靜息態(tài)CEN，發(fā)現(xiàn)IGE組CEN內(nèi)腦區(qū)的功能連接改變。其次，探究IGE組CEN異常是否與認(rèn)知功能存在相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)左側(cè)角回功能連接與言語(yǔ)智商之間存在相關(guān)性?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本研究著重討論CEN核心腦區(qū)功能連接異常的意義。

本文通過(guò)rs-fMRI研究IGE患兒CEN功能連接的變化,發(fā)現(xiàn)IGE患兒右側(cè)CEN功能連接降低的腦區(qū)包括右側(cè)枕中回及顳中回；功能連接增高的腦區(qū)包括右側(cè)頂下緣角回、右側(cè)角回及緣上回。IGE組左側(cè)CEN功能連接降低的腦區(qū)包括左側(cè)顳中回、顳下回及枕中回，功能連接增高的腦區(qū)包括左側(cè)頂下緣角回、左側(cè)角回、緣上回及左側(cè)頂上回。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)左側(cè)角回功能連接與言語(yǔ)智商呈正相關(guān)。

枕中回為視感覺(jué)皮層，參與處理視覺(jué)信息；光刺激可誘發(fā)某些IGE患者的癲癇發(fā)作，有研究報(bào)道，IGE和光陣發(fā)性反應(yīng)患者的枕部軸向和徑向擴(kuò)散率發(fā)生變化[12]。Lin等[13]報(bào)道，有光敏性的青少年肌陣攣型癲癇患者的枕葉皮質(zhì)灰質(zhì)體積降低，但在無(wú)光敏性的患者中未發(fā)現(xiàn)降低。上述關(guān)于IGE患者視感覺(jué)皮層結(jié)構(gòu)研究的結(jié)果表明，IGE患者視感覺(jué)皮層存在結(jié)構(gòu)異常，本研究亦發(fā)現(xiàn)IGE患者視感覺(jué)皮層功能連接增加，但本研究未對(duì)光敏性和非光敏性IGE患兒進(jìn)行細(xì)分，未來(lái)可對(duì)光敏性和非光敏性IGE患兒進(jìn)行結(jié)構(gòu)-功能耦合研究，進(jìn)一步探究結(jié)構(gòu)與功能異常的關(guān)系，以檢測(cè)IGE患者視感覺(jué)皮層結(jié)構(gòu)與功能異常的關(guān)系，以及是否與光刺激誘發(fā)的癲癇有關(guān)。

CEN的核心腦區(qū)主要包括背外側(cè)前額葉、頂下小葉及背外側(cè)前扣帶回等，它對(duì)有效維持和掌控工作記憶的信息以及對(duì)目標(biāo)導(dǎo)向行為的判斷和決策至關(guān)重要。頂下小葉包括角回和緣上回。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)頂下緣角回、角回、緣上回及左側(cè)頂上回功能連接增高。頂下小葉在行動(dòng)識(shí)別、抓取和操縱方面發(fā)揮了核心作用，即頂下小葉可能有助于大腦對(duì)事物進(jìn)行分類(lèi)和標(biāo)記，這是形成概念和抽象思考的先決條件[14]。角回位于多個(gè)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)處理流(例如軀體運(yùn)動(dòng)、聽(tīng)覺(jué)及視覺(jué))之間的連接處[15-16]，是一個(gè)跨模態(tài)的聚合區(qū)或“樞紐”，它結(jié)合和整合與各種感覺(jué)運(yùn)動(dòng)模態(tài)相關(guān)的語(yǔ)義特征[17]，將同一概念的不同語(yǔ)義特征綁定在一起，從而能夠有效訪問(wèn)任務(wù)相關(guān)特征。此外，角回與額葉、顳葉及頂葉其他腦區(qū)(如緣上回)之間存在廣泛的纖維束連接。因此，角回被認(rèn)為是一個(gè)傳遞及整合各種形式、加工處理信息的重要中繼站，其主要與語(yǔ)義加工、閱讀理解、記憶檢索及視空間注意力等高級(jí)認(rèn)知功能有關(guān)[15]，且上述功能具有明顯的偏側(cè)性(左側(cè))，右側(cè)角回對(duì)語(yǔ)義也很敏感，但其作用比左側(cè)角回弱。本研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)角回功能連接強(qiáng)度與言語(yǔ)智商呈正相關(guān)，與之前的研究相符，為IGE患者語(yǔ)義加工及閱讀理解等認(rèn)知功能與左側(cè)角回的關(guān)系提供了影像學(xué)依據(jù)。基于顳葉癲癇患者執(zhí)行功能障礙與大腦結(jié)構(gòu)的關(guān)系研究中的可喜發(fā)現(xiàn)[18]，未來(lái)可采用如詞語(yǔ)流暢性實(shí)驗(yàn)、數(shù)字廣度及Stroop Test等針對(duì)執(zhí)行功能評(píng)估的專(zhuān)業(yè)量表，更加深入評(píng)估CEN異常與IGE患者執(zhí)行功能障礙之間的關(guān)系。緣上回雖不是主要的語(yǔ)言功能腦區(qū)，但與角回一起共同參與語(yǔ)義的加工。Zhang等[19]的研究表明，廣泛性棘波發(fā)放時(shí)CEN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接普遍降低，外側(cè)頂葉皮質(zhì)廣泛性棘波發(fā)放期間BOLD信號(hào)傳導(dǎo)的減少與腦電圖放電的持續(xù)時(shí)間呈線性關(guān)系[20]，表明CEN可能在廣泛性棘波發(fā)放的起源及傳播中扮演著重要角色。本研究中IGE患兒CEN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)雙側(cè)角回及緣上回等功能連接增高，也許是對(duì)廣泛性棘波發(fā)放及傳播過(guò)程所致?lián)p害的功能代償。

本研究存在局限性。首先是癲癇患兒的樣本量不夠大，無(wú)法進(jìn)行4種亞型的細(xì)分，亦未對(duì)用藥與否、用藥時(shí)間及用藥種類(lèi)等因素進(jìn)行亞組細(xì)分。其次，這是一項(xiàng)橫斷面研究。未來(lái)，將增加樣本量，對(duì)亞組細(xì)分并進(jìn)行縱向臨床研究，這可能有助于更深層次理解IGE的神經(jīng)機(jī)制改變。