秦瓊 丁凱 鐘殿勝

患者男性，31 歲。2021年7月因乙狀結(jié)腸腺癌術(shù)后2年余，肺、盆腔轉(zhuǎn)移多線治療后失敗就診于天津醫(yī)科大學總醫(yī)院?；驒z測：ERBB2 拷貝數(shù)增加41.08，未見KRAS、NRAS、BRAF 突變。2021年7月針對ERBB2 靶點予以維迪西妥單抗聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。首次用藥第7 天開始發(fā)熱，最高39℃，血常規(guī)：白細胞（WBC）2.53×109/L，中性粒細胞（NEUT）1.14×109/L，血紅蛋白（HGB）131 g/L，血小板（PLT）132×109/L。予以粒細胞刺激因子150 μg qd 連用3天及對癥治療體溫控制在37℃以下。2021年8月，患者采用原方案治療，卡瑞利珠單抗輸注順利，輸注維迪西妥單抗過程中體溫逐漸升高，最高39.5℃；之后每天進行體溫監(jiān)測，最高超過38.5℃（圖1）；血培養(yǎng)、EBV 等均陰性；全腹CT 示：肝脾較前增大，脾臟長徑165 mm；肝穿刺活檢病理示：部分肝細胞水樣變性，多灶點狀壞死，匯管區(qū)炎，多量淋巴細胞浸潤，CD8 陽性T 淋巴細胞為主。第15 天開始甲強龍80 mg qd 治療，但體溫升高至39℃，肝功能惡化（表1）。

表1 患者治療前后實驗室檢查變化

本例患者病情復(fù)雜多變，經(jīng)本院多學科會診，考慮噬血細胞綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）可能性大。根據(jù)HLH-2004 診斷標準，符合下述8 條中5 條即可診斷：1）發(fā)熱；2）脾大；3）血細胞減少；4）高甘油三脂血癥和低纖維蛋白原血癥；5）在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)中找到噬血細胞；6）血清鐵蛋白升高；7）NK 細胞活性降低或缺如；8）可溶性白細胞介素-2 受體（sCD5）升高。本例患者凝血功能：FIB 1.46 g/L；血常規(guī)：WBC 1.89×109/L，NEUT 1.4×109/L、PLT 94×109/L和HGB 103 g/L；血脂：總膽固醇（TC）3.89 mmol/L、甘油三酯（TG）1.51 mmol/L；Fer 11 027.59 μg/L；NK 細胞活性：NK 細胞活性減低3.7%（正常值≥4%）；sCD25 29 278 pg/mL，顯著升高（正常值<6 400 pg/mL）；診斷成立。HScore 評分272分（表2）。采用依托泊苷為100 mg，d1、8，甲強龍為40 mg qd 癥狀明顯好轉(zhuǎn)。復(fù)查血常規(guī)、肝功能、凝血和鐵蛋白正常。胸腹強化CT 示：脾臟縮小，長徑為130 mm，肺盆腔病灶均進展，更換治療方案。

表2 患者繼發(fā)性噬血細胞綜合征HScore 評分

小結(jié)HLH 是一種免疫介導危及患者生命的疾病，病情兇險，死亡率高[1-2]。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）廣泛應(yīng)用，不斷有文獻報道ICIs 相關(guān)HLH[3-5]。ICIs 單用或聯(lián)合過程中出現(xiàn)繼發(fā)性HLH 需要關(guān)注。與既往文獻報道ICIs 單藥或聯(lián)合化療引起HLH 不同，本例患者應(yīng)用ICIs 聯(lián)合抗體偶聯(lián)藥物繼而引起。繼發(fā)HLH 治療療效方面，部分患者僅用中低劑量糖皮質(zhì)激素控制良好[4-5]，但也有患者多種聯(lián)合治療仍不能逆轉(zhuǎn)病情導致死亡[6]。能否及早明確診斷可能是影響預(yù)后重要因素。本例病例提示：1）免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件治療過程中，如出現(xiàn)療效不佳，需要重新考慮診斷準確性；2）多學科團隊合作非常重要，本例患者經(jīng)多學科協(xié)助確診HLH，奠定了后續(xù)治療的成功；3）腫瘤科醫(yī)生需要擴展臨床思維，加深對HLH 的認識：罕見、不良反應(yīng)致命；4）臨床中出現(xiàn)全血減少、肝功能惡化、持續(xù)發(fā)熱的患者要高度重視是否存在HLH 可能。