孟慶紅 李東書 劉蘭霞 周躍群

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)作為一種自身免疫性疾病,其病程較長,治療難度較大,基本病理改變?yōu)榛ぱ?表現(xiàn)為滑膜微血管增生,滑膜間質(zhì)有大量T 淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤,這些細(xì)胞及血管侵犯軟骨或骨組織,形成侵襲性血管翳,破壞軟骨,使骨細(xì)胞減少,進(jìn)而破壞關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu),造成畸形［1］。因為RA 的致病原理十分復(fù)雜,并且個體對疾病的表現(xiàn)各有不同,約有20%～30%的患者在單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用兩種治療疾病的抗風(fēng)濕藥物(disease modifying antirheuamtic drugs,DMARDs)后治療效果不佳。RA 在中醫(yī)學(xué)中歸為“痹病”范疇,其病機(jī)變化不定,病程漫長,治療艱難,而血瘀證是RA 最基本的病機(jī),可以在所有的病程中遇見［2］。2017 年有關(guān)課題組在國際上首次發(fā)表了關(guān)于臨床大樣本隨機(jī)對照的純中醫(yī)藥治療RA 的觀察報道,并在2018 年的世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會中醫(yī)藥免疫專業(yè)委員會年會上,首先制定“中藥復(fù)方DMARDs”的概念［3］,基于RA 的“血瘀”病機(jī),綜合近幾年應(yīng)用“活血化瘀法”治療RA 的臨床經(jīng)驗,結(jié)合中醫(yī)治痹的經(jīng)驗方,自制化瘀通痹方?，F(xiàn)通過化瘀通痹方聯(lián)合甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治療RA,分析其治療效果、炎性反應(yīng)和不良反應(yīng),報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 樣本取自2019 年6 月～2020 年6 月沈陽市中醫(yī)院風(fēng)濕科收治的60 例RA 患者,隨機(jī)分為觀察組和對照組,各30 例。觀察組中女26 例,男4 例；年齡41～58 歲,平均年齡(48.2±4.5)歲；病程2～5 年,平均病程(3.40±0.72)年。對照組中女25 例,男5 例；年齡42～60 歲,平均年齡(47.8±4.6)歲；病程1～4 年,平均病程(3.20±0.68)年。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P>0.05

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國風(fēng)濕病協(xié)會2017 年修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判讀；②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕免疫病學(xué)》［4］中有關(guān)RA 的辨證分型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合以上的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70 歲；③同意參加本研究并已簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①X 射線表明關(guān)節(jié)表面不平滑；②化膿性、結(jié)核性、Pyrophosphate 沉積的骨關(guān)節(jié)炎；③嚴(yán)重膝關(guān)節(jié)畸形和局部組織感染的患者；④患有心腦血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病和精神疾病的患者；⑤非常劇烈疼痛的患者,或在治療期間疼痛加劇且無法忍受疼痛的患者；⑥依從性差,不按規(guī)定處理的患者。

1.5 治療方法 對照組患者給予甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H31020644,規(guī)格：2.5 mg×16 片)治療,1 次/周,口服,10 mg/次。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加服化瘀通痹方治療,基礎(chǔ)方：黃芪25 g,穿山龍25 g,雞血藤35 g,菝契15 g,沒藥8 g,赤芍15 g,白芍15 g,延胡索20 g,丹參15 g,制附子5 g,甘草8 g。上肢疼痛重者加桑枝15 g、姜黃10 g,下肢疼痛重者加牛膝20 g、黃柏10 g(以上中藥均來自于本院中藥房)。1 劑/d,水煎至300 ml(醫(yī)院統(tǒng)一煎服),分早晚2 次服用。囑患者在治療期間按時規(guī)律進(jìn)餐,避免煙酒、濃茶、咖啡。兩組均連續(xù)治療3 個月。

1.6 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床治療效果、關(guān)節(jié)僵硬時間、關(guān)節(jié)壓痛評分、關(guān)節(jié)腫脹評分及類風(fēng)濕因子水平。①關(guān)節(jié)腫脹、壓痛評分依據(jù)嚴(yán)重程度分為正常0 分、輕度2 分,中度4 分、重度6 分,評分越高說明越嚴(yán)重。②療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］。顯效：膝關(guān)節(jié)周圍的壓痛消失,患者可以在沒有膝關(guān)節(jié)疼痛的情況下正常行走,膝關(guān)節(jié)屈曲和延伸功能基本恢復(fù)；有效：可以正常行走,但膝關(guān)節(jié)有輕微疼痛,膝關(guān)節(jié)屈伸功能大部分恢復(fù)；無效：膝關(guān)節(jié)壓痛,腫脹無變化,不能正常行走。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 治療后,觀察組患者的治療總有效率高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較［n,n(%)］

2.2 兩組患者的關(guān)節(jié)僵硬時間、關(guān)節(jié)壓痛評分、關(guān)節(jié)腫脹評分及類風(fēng)濕因子水平比較 觀察組患者的關(guān)節(jié)僵硬時間短于對照組,關(guān)節(jié)壓痛評分、關(guān)節(jié)腫脹評分分及類風(fēng)濕因子均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者的關(guān)節(jié)僵硬時間、關(guān)節(jié)壓痛評分、關(guān)節(jié)腫脹評分及類風(fēng)濕因子水平比較()

表3 兩組患者的關(guān)節(jié)僵硬時間、關(guān)節(jié)壓痛評分、關(guān)節(jié)腫脹評分及類風(fēng)濕因子水平比較()

注：與對照組比較,aP<0.05

3 討論

相關(guān)研究已經(jīng)證實,如果RA 治療不及時,關(guān)節(jié)可能會受到嚴(yán)重?fù)p壞,不可逆轉(zhuǎn)。臨床上RA 的藥物治療主要包括非甾類抗炎藥(NSAIDs)、慢作用抗風(fēng)濕藥、免疫抑制劑、免疫和生物制劑及植物藥等。甲氨蝶呤片劑作為抗風(fēng)濕性藥物的第一個選擇,具有副作用大、起效緩慢和有限的功效等缺點(diǎn)。NSAIDs 通常用于改善關(guān)節(jié)炎的癥狀,但它們無法控制疾病,它們應(yīng)與抗風(fēng)濕性藥物一起服用,伴有皮膚過敏反應(yīng),肝腎損傷,胃腸道等副作用。雖然糖皮質(zhì)激素效果很快,但長期使用后具有嚴(yán)重的副作用,因此不建議長期使用。植物藥以其副作用小、療效肯定等優(yōu)點(diǎn)在臨床上應(yīng)用越來越廣泛。臨床指南指出,NSAIDs 和傳統(tǒng)的或合成的DMARDs 是治療RA 的基本藥物［6］。此外,DMARDs是一線藥物,在傳統(tǒng)的DMARDs 中,甲氨蝶呤廣泛用于臨床治療組合和隨機(jī)對照試驗(RCT)。來氟米特(LEF)可以替換甲氨蝶呤并具有與甲氨蝶呤相同的效果［7］。因此,在臨床試驗中,將中藥化合物的成本與LEF 進(jìn)行比較,可以獲得更多代表性證據(jù)。根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)2016 和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)2017 指南,甲氨蝶呤與其他兩種傳統(tǒng)的DMARDs 聯(lián)合治療RA可取得一定療效。然而,隨著時間的推移,DMARDs 的初始治療的療效也將下降,伴隨著嚴(yán)重的不良反應(yīng),這使得患者難以忍受。如果三聯(lián)療法5 個月后病情仍未好轉(zhuǎn),建議將傳統(tǒng)的DMARDs 與生物制劑結(jié)合使用［8］。雖然聯(lián)合使用生物藥物的短期療效是可以接受的,但仍存在一些問題,如耐受性差,療效差,不良反應(yīng)和高成本［9］。因此,為了治療RA,如何解決這些問題,中藥是否能發(fā)揮自己的優(yōu)勢來解決這個難題,值得進(jìn)一步討論。

RA 屬于中醫(yī)痹證范疇。關(guān)于RA 的發(fā)病機(jī)理,雖然有很多學(xué)說,但基本上有一個共識：本虛,外感邪,導(dǎo)致四肢關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)不通,氣血運(yùn)行不利,久而久之必有痹證［10］?，F(xiàn)代中醫(yī)特別強(qiáng)調(diào)RA 的血瘀證。如許相洋等［11］前瞻性研究對83 例RA 患者進(jìn)行了縱向臨床流行病學(xué)調(diào)查,提出血瘀是貫穿RA 演變的一種病機(jī),與實驗室檢查指標(biāo)有關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)也支持RA 血瘀的發(fā)病機(jī)制。血瘀在RA 發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到重視,被認(rèn)為是一個潛在的治療目標(biāo)［12］。此外,現(xiàn)代分子生物學(xué)研究還證實,丹參和其他中藥可用作中藥免疫調(diào)節(jié)劑治療RA。本病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,多為血瘀、外感邪侵襲等雜病。該病導(dǎo)致四肢關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)不通,血?dú)膺\(yùn)行不暢。即以血瘀病機(jī)為基本病理標(biāo)志,使用化瘀通痹方,有活血止痛、祛瘀的效果?；鐾ū苑秸腔趯A 病機(jī)的正確認(rèn)識而提出來的。穿山龍、丹參具有活血化瘀、祛風(fēng)祛濕的作用；延胡索、附子具有溫?zé)犰铒L(fēng)、止痛的作用；雞血藤具有活血通絡(luò)的作用；菝葜祛風(fēng)除濕,解毒止痛；沒藥能活血止痛、散血化瘀；赤芍具有活血化瘀、散瘀止痛的作用；白芍、黃芪具有益氣活血、化瘀作用；甘草調(diào)和整個方劑,起到祛瘀、解痹、祛邪、祛濕、止痛的作用。

綜上所述,化瘀通痹方聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA 的療效明顯優(yōu)于單純使用甲氨蝶呤治療,并能顯著改善臨床癥狀,降低類風(fēng)濕因子水平,減少臨床不良反應(yīng)發(fā)生,值得臨床推廣。