王 茜，薛 瑩，馮 雪，程 雪，石小楓△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科 400010；2.云南省第一人民醫(yī)院感染科，昆明 650100；3.湖北省武漢市第一醫(yī)院康復(fù)科 430030)

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的彌漫性肝損害，病理組織學(xué)檢查是其診斷的標準[1]。肝硬化往往伴有多系統(tǒng)受累，晚期常出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)性感染等并發(fā)癥，而上消化道出血是最常見的致死并發(fā)癥[2]?？赏ㄟ^檢測肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)判斷門靜脈高壓及上消化道出血風(fēng)險，但該檢查為有創(chuàng)檢查，故臨床常采用電子內(nèi)鏡這一無創(chuàng)檢查來評價肝硬化患者食管靜脈曲張程度[3]，通過電子內(nèi)鏡可以直觀地了解患者靜脈曲張部位、程度及有無紅色征[1]，但電子內(nèi)鏡需在靜脈麻醉下實施，而一般情況較差、有麻醉風(fēng)險的患者存在絕對禁忌證。若能通過檢測生化指標，初篩具有上消化道出血風(fēng)險的肝硬化患者或排除出血風(fēng)險極小的患者，再決定是否進行該項檢查，將會有效減少肝硬化上消化道出血的發(fā)生率。本文通過分析不同階段肝硬化患者生化指標來探討肝硬化上消化道出血患者的臨床特征，為減少上消化道出血的發(fā)生、提高患者生存率提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010-2021年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院明確診斷的414例肝硬化患者為研究對象。納入標準：(1)經(jīng)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像檢查或肝穿刺病理活檢診斷為肝硬化患者；(2)符合《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(2019版)》對肝硬化上消化道出血的診斷標準[4]，即①患者既往有嘔血、黑便史，且經(jīng)內(nèi)鏡診斷為食管靜脈曲張；②內(nèi)鏡下可見食管靜脈曲張活動性出血。排除標準：(1)非肝硬化所致嚴重凝血功能障礙的患者；(2)既往已行脾切除術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)、內(nèi)鏡下套扎或硬化治療的患者；(3)呼吸循環(huán)衰竭、腎衰竭或多器官衰竭的患者；(4)有嚴重心腦血管疾病患者及長期服用抗血小板(platele，PLT)、抗凝藥物患者；(5)合并肝癌外其他惡性腫瘤者。414例患者中男273例，女141例，平均年齡(54.97±11.19)歲。病因：病毒性272例(65.7%)，酒精性43例(10.4%)，免疫性62例(15.0%)，其他37例(8.9%)。 按是否出血分為未出血組(323例)和出血組(91例)，再將未出血組按照胃鏡下靜脈曲張程度分為高出血風(fēng)險組(紅色征陽性或重度靜脈曲張不伴紅色征，107例)和低出血風(fēng)險組(無靜脈曲張或輕中度靜脈曲張不伴紅色征，216例)。

1.2 方法

回顧性收集各組臨床數(shù)據(jù)：(1)一般資料，包括性別、年齡、肝硬化類型；(2)第1次靜脈血的實驗室檢查結(jié)果，包括凝血酶原活性度(prothrombin activity,PTA)、國際標準化比值(international standardized ratio,INR)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、清蛋白(serum albumin,ALB)、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamine transferase，γ-GT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、膽堿酯酶(cholinesterase，CHE)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、白細胞(white blood cell，WBC)、PLT、中性粒細胞(neutrophils,Neu)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 出血組與未出血組一般資料比較

兩組PTA、INR、PT、ALT、AST、ALB、γ-GT、ALP、TBil、CHE、AFP、Neu比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 出血組與未出血組二元logistic回歸分析

將肝硬化伴有上消化道出血作為自變量，因最小有效樣本量為91，故因變量控制在9個以下最佳，故選取單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的9個指標作為因變量進行二元logistic分析，結(jié)果顯示CHE升高是肝硬化患者發(fā)生上消化道出血的保護因素，Neu升高是危險因素(P<0.05)，見表2。

2.3 高出血風(fēng)險組與低出血風(fēng)險組一般資料比較

兩組AFP、WBC、PLT、Neu、PCT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 高出血風(fēng)險組與低出血風(fēng)險組二元logistic回歸分析

將胃鏡下出血風(fēng)險作為自變量，將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標作為因變量進行二元logistic分析，結(jié)果顯示納入的因素均不是胃鏡下出血風(fēng)險的影響因素(P>0.05)，見表4。

表1 未出血組與出血組一般資料比較

表2 出血組與未出血組二元logistic回歸分析

表3 高出血風(fēng)險組與低出血風(fēng)險組一般資料比較

表4 高出血風(fēng)險組與低出血風(fēng)險組二元logistic回歸分析

3 討 論

我國最常見的肝硬化病因為乙型肝炎病毒感染。病理組織學(xué)上假小葉形成為肝硬化的金標準[5]。肝硬化上消化道出血為肝硬化失代償期的常見臨床表現(xiàn)之一，其中70%的上消化道出血為食管靜脈曲張破裂出血，而門靜脈壓力是決定靜脈曲張破裂出血嚴重程度的關(guān)鍵因素[4]，HVPG即頸靜脈插管測定肝靜脈楔入壓與游離壓之差，為目前評估門靜脈壓力金標準[6]。HVPG正常值為3～5 mm Hg，HVPG>5 mm Hg認為存在門靜脈高壓，HVPG>10 mm Hg是發(fā)生靜脈曲張、肝硬化失代償期的預(yù)測因子，當HVPG>20 mm Hg是預(yù)后不良的有效預(yù)測因子[7]。

有研究表明肝病的嚴重程度與食管靜脈曲張的分級相關(guān)，大約85% Child-Pugh C 級肝硬化患者有靜脈曲張[8]，而只有45%的Child-Pugh A級肝硬化患者有靜脈曲張[9]，即晚期肝病患者更容易發(fā)生食管靜脈曲張，因此，上消化道出血的風(fēng)險將增大。

本研究中出血組與未出血組PTA、INR、PT、ALT、AST、ALB、γ-GT、ALP、TBil、CHE、AFP、Neu比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對以上指標進行二元logistic分析，結(jié)果顯示CHE升高為上消化道出血的保護因素，而Neu升高是危險因素(P<0.05)。兩組Neu有明顯差異，出血組平均水平高于未出血組。有研究顯示，肝硬化患者Neu不僅數(shù)量減少[10]、壽命縮短[11]，且其功能也存在不同程度的損傷，而Neu的數(shù)量減少與功能損傷是導(dǎo)致肝硬化患者易發(fā)感染的重要原因[12]。上消化道出血可增加感染風(fēng)險[13]，出血患者較未出血患者更易伴發(fā)感染，導(dǎo)致本研究出血組Neu水平高于未出血組，故不考慮Neu升高是食管靜脈曲張破裂出血的危險因素。同理，在未出血患者中，低出血風(fēng)險組WBC、Neu水平高于高出血風(fēng)險組，符合上述結(jié)論。在正常范圍內(nèi)WBC及Neu稍高并不能代表感染的發(fā)生，但可以指示機體免疫力水平。本研究中，納入高出血風(fēng)險組與低出血風(fēng)險組差異有統(tǒng)計學(xué)意義的單因素生化指標(AFP、WBC、PLT、Neu、PCT)進行多因素分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，未找到與靜脈曲張程度相關(guān)的生化因素，但當以上指標出現(xiàn)明顯異常時仍需警惕肝硬化進展及發(fā)生上消化道出血。

值得注意的是，PLT作為出血疾病中重要的一個因素，在本研究中并沒有明顯價值。PLT是機體止血功能中不可或缺的一環(huán)，當血管創(chuàng)傷而失血時，PLT迅速黏附于創(chuàng)傷處，并聚集成團,形成較松軟的止血栓子繼而促進血液凝固并形成堅實的止血栓子。所以，PLT主要參與機體生理性止血，同時也有支持與營養(yǎng)血管的作用。但肝硬化患者上消化道出血的關(guān)鍵一環(huán)為門靜脈壓力升高而非凝血功能異常。

目前的指南建議使用Baveno Ⅵ標準[14](通過瞬時彈性成像測量的肝臟硬度值<20 kPa，加上PLT>150 000/L)來確定需要治療的靜脈曲張風(fēng)險較低的患者[2]。根據(jù)Baveno Ⅵ標準，高危靜脈曲張患者可避免約26%的內(nèi)窺鏡檢查[15]。由于不必要的內(nèi)窺鏡檢查的數(shù)量較多，因此，建立了擴大的Baveno Ⅵ標準(通過瞬時彈性成像測量的肝臟硬度值<25 kPa，PLT>110 000/L)[14]。此外，許多研究表明脾臟硬度是預(yù)測高風(fēng)險食管靜脈曲張存在的最佳單一參數(shù)[16-19]。

綜上所述，本研究所納入生化指標不足以準確預(yù)測患者出血風(fēng)險，但在臨床工作中仍可以指引判斷患者病情嚴重程度從而予以進一步檢查及治療。此研究為回顧性研究，樣本量較少，所研究指標較局限，臨床資料不全面，研究結(jié)果必然存在一定偏差，故仍需更多、更完善的研究來探討肝硬化上消化道出血患者的生化特征。