宋珂珂，陽婷婷，何 平，高 巍

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，西安 710061)

抑郁癥是一種常見的情感性精神障礙，其主要特征為情緒低落、思維緩慢及言語動作減少。電休克治療(electroconvulsive therapy，ECT)是通過刺激大腦引起廣泛的癲癇樣發(fā)作而用于臨床治療。近些年來，ECT在治療重度抑郁癥、躁狂、伴隨情感障礙的精神分裂癥、自殺傾向、幻覺、植物狀態(tài)及緊張癥等疾病中發(fā)揮著越來越重要的作用。ECT是目前公認的對難治性抑郁癥治療最為有效的方法[1]。麻醉藥物的使用使ECT更為安全和可行，也消除了過去非全身麻醉下行ECT的不足。ECT引入麻醉藥物之后稱為無抽搐ECT或改良電休克治療(modified electro-convulsive therapy，MECT)。研究顯示，以氯胺酮作為MECT的麻醉藥物可縮短難治性抑郁癥患者從開始治療到出現(xiàn)臨床緩解或治愈的時間，增加臨床緩解率，減少MECT的治療時間，降低重度抑郁患者的自殺傾向[2]，同時還可減輕MECT引起的學(xué)習和記憶障礙[3]。相較于其他麻醉藥物，丙泊酚具有作用短效、易蘇醒、血流動力學(xué)穩(wěn)定的優(yōu)點，且其抗抽搐作用較強。而依托咪酯不僅保留了丙泊酚快速起效，代謝及蘇醒迅速和穩(wěn)定的血流動力學(xué)作用，對ECT作用時的發(fā)作時長并無明顯影響。目前國內(nèi)應(yīng)用氯胺酮麻醉治療難治性抑郁癥患者MECT療效的研究較少，且均為聯(lián)合丙泊酚麻醉[4-5]。本研究擬通過開展隨機雙盲對照試驗,觀察探討小劑量氯胺酮聯(lián)合依托咪酯對難治性抑郁癥患者MECT的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年6月本院需進行MECT治療的60例難治性抑郁癥患者為研究對象。納入標準：(1)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American society of anesthesiologists，ASA)分級為Ⅰ級或Ⅱ級；(2)符合中國精神疾病分類方案與診斷標準第3版抑郁癥診斷標準(中-重度抑郁癥)，且根據(jù)國際疾病分類第10版標準處于抑郁期，在至少兩種抗抑郁藥物治療6周及以上時間未見明顯臨床緩解。排除標準：(1)除重度抑郁癥或雙相情感障礙外的其他原發(fā)性精神疾?。?2)嚴重的系統(tǒng)性疾病或腦器質(zhì)性疾??；(3)其他的ECT或麻醉的禁忌證。60例患者中男30例，女30例，年齡16～65歲，體重40～100 kg，所有患者MECT期間繼續(xù)其他抗抑郁治療，包括口服抗抑郁藥及心理治療等。將患者分為依托咪酯組(對照組)和氯胺酮+依托咪酯組(氯胺酮組)，每組30例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1研究方法

所有患者進行MECT前禁食12 h，禁飲4 h，麻醉前30 min肌內(nèi)注射阿托品0.3 mg。患者進入治療室后，開放靜脈通道輸注生理鹽水，連接生命體征監(jiān)測儀，常規(guī)心電監(jiān)護監(jiān)測血壓、心率、血氧飽和度。面罩吸氧，氯胺酮組給予氯胺酮和依托咪酯分別為0.3 mg/kg和0.2 mg/kg，對照組靜脈注射生理鹽水及依托咪酯0.2 mg/kg；待患者呼之不應(yīng)后，靜脈注射琥珀膽堿1 mg/kg，肌顫停止后用電刺激治療儀進行治療。輔助呼吸，觀察患者呼吸動度，減弱時立即托起下頜且緊扣面罩進行控制呼吸。觀察患者四肢活動消失，肌肉抽搐停止后暫停通氣。用治療儀進行MECT，電流強度為能引起癲癇發(fā)作的最小電流。能量輸出：由患者年齡設(shè)定，實際年齡×80%。誘發(fā)后腦電圖記錄癲癇發(fā)作，持續(xù)控制呼吸，直到患者自主呼吸恢復(fù)，睜眼，意識恢復(fù)，應(yīng)答切題，確定生命體征平穩(wěn)后送觀察室，改為鼻導(dǎo)管吸氧。維持呼吸道通暢，繼續(xù)觀察生命體征。研究期間所有患者MECT頻率為每天1次，6～12次為1個療程。治療期間維持口服藥物治療。

表1 兩組一般資料比較(n=30)

1.2.2觀察指標

(1)記錄患者所用抽搐能量輸出、動作發(fā)作時間、呼吸及意識恢復(fù)時間、MECT前后的心率和平均動脈壓。意識恢復(fù)時間為MECT結(jié)束至呼喚患者睜眼的時間。(2)療效評價采用患者健康問卷(patient health questionnaire，PHQ-9)，其由9個癥狀條目和1個癥狀相關(guān)的困難程度條目組成，癥狀條目完全根據(jù)《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》(the diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM)關(guān)于抑郁障礙的9項癥狀制訂，分別為愉快感喪失、心情低落、精力缺乏、飲食障礙、睡眠障礙、集中注意力困難、動作遲緩、自我評價低、消極觀念。評定時間范圍為最近2周，每個癥狀為0～3分(0=完全沒有，1=有幾天時間，2=一半以上的時間，3=幾乎每天出現(xiàn))；困難程度按毫無困難、有點困難、非常困難和極度困難進行評估，不納入評分。量表總分27分，0～4分為無抑郁癥狀，5～9分為輕度抑郁狀態(tài)，10～14分為中度抑郁狀態(tài)，15～19分為中-重度抑郁障礙，≥20分為重度抑郁障礙。根據(jù)以往應(yīng)用結(jié)果表明，該量表具有良好的效果和適用性。在評價抗抑郁藥的療效時，通常將在臨床試驗中所使用的抑郁癥狀評定量表的總分下降50%及以上定義為臨床有效，而將抑郁癥狀完全緩解定義為臨床治愈。所有患者治療期間，每次行MECT前進行PHQ-9評分，患者自行完成，由精神科醫(yī)師監(jiān)督填寫。(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組觀察指標比較

兩組抽搐能量輸出、動作發(fā)作時間、呼吸及意識恢復(fù)時間、治療前后心率和平均動脈壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組觀察指標比較

2.2 兩組PHQ-9評分比較

治療前兩組PHQ-9評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨著MECT治療次數(shù)的增加，兩組PHQ-9評分均較前降低，自第3次治療后，兩組PHQ-9評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且氯胺酮組低于對照組，見表3。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間僅1例患者出現(xiàn)一過性血壓升高，治療結(jié)束后即恢復(fù)正常。3例患者出現(xiàn)肌肉疼痛，于治療后48 h內(nèi)消失。

表3 兩組PHQ-9評分比較分)

3 討 論

本研究結(jié)果表明，依托咪酯可安全用于抑郁癥MECT的麻醉，同時小劑量氯胺酮聯(lián)合依托咪酯較單純使用依托咪酯可明顯改善患者抑郁癥狀，說明小劑量氯胺酮聯(lián)合依托咪酯可作為麻醉用藥對難治性抑郁癥患者進行MECT治療。

通常情況下，氯胺酮通過靜脈給藥，劑量為0.1～0.5 mg/kg，根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整。總體上講，各個劑量的應(yīng)用情況均有相關(guān)文獻報道，可在一定程度上改善抑郁癥狀。一項多中心臨床研究探索了不同劑量下氯胺酮的作用效果，在難治性抑郁癥患者中分別給予0.2、0.4 mg/kg氯胺酮及安慰劑，經(jīng)過一段時間治療后進行抑郁評分，結(jié)果顯示即使低于0.5 mg/kg的劑量，依然有相當一部分患者可更快地達到緩解而證明其有效性[6]。本研究基于文獻研究，選取0.3 mg/kg的劑量，一方面可驗證其抗抑郁作用，另一方面可降低大劑量作用下帶來的擬精神癥狀等不良反應(yīng)。然而，如需進一步研究氯胺酮的有效劑量范圍及其神經(jīng)保護機制，仍需大規(guī)模的隨機對照試驗探討。

氯胺酮可拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體，導(dǎo)致丘腦皮層系統(tǒng)及邊緣系統(tǒng)在功能上和電生理上的分離，進而使其形成分離麻醉特性。盡管氯胺酮的抗抑郁作用機制尚未明確，但研究顯示其可與多種受體結(jié)合并發(fā)揮作用，包括NMDA、σ、多巴胺及5-羥色胺受體[7]。其可能機制為：氯胺酮與NMDA受體結(jié)合發(fā)揮拮抗作用，而后者與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的快速合成有關(guān)[8-9]。BDNF是難治性抑郁癥的潛在標志物，在難治性抑郁癥患者血清水平明顯降低[10-11]。有研究對兩組抑郁癥患者分別給予3個療程的氯胺酮(0.5 mg/kg)及12次MECT治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7 d后氯胺酮治療組BDNF水平升高，但兩組抑郁癥狀的改善無明顯差異[10]。NMDA受體激動機制可能不足以解釋其抗抑郁機制，因為其他NMDA受體激動藥物，如美金剛并無抗抑郁作用。也有部分藥物同樣表現(xiàn)出抗抑郁作用但在進一步探索中[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)介導(dǎo)突觸轉(zhuǎn)運的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid，AMPA)受體上調(diào)及下游神經(jīng)可塑性信號通路的激活可能也與氯胺酮的抗抑郁作用相關(guān)[13-16]。且由于氯胺酮本身存在著左旋與右旋兩種構(gòu)型，兩種分子與不同受體結(jié)合力不同，因而其作用機制非單一受體所能解釋。艾司氯胺酮是氯胺酮右旋異構(gòu)體，也是一種NMDA受體拮抗劑，具有抗抑郁作用。有研究顯示，靜脈注射亞麻醉劑量的艾司氯胺酮40 min后，在抑郁癥患者中表現(xiàn)出強大的抗抑郁作用[6]。同時，研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮的鼻噴制劑也可改善抑郁癥患者的癥狀并降低自殺風險。DALY等[17]觀察到鼻噴艾司氯胺酮可快速改善抑郁癥狀，與靜脈注射研究結(jié)果一致，且抑郁改善程度呈明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系。鼻噴給藥較靜脈給藥方便快捷且安全，所以，艾司氯胺酮鼻噴劑是未來抗抑郁藥物研究的熱點。艾司氯胺酮的抗抑郁機制與氯胺酮相似，但并不完全相同。艾司氯胺酮對NMDA受體的親和力是氯胺酮的2倍，所以，艾司氯胺酮更多抑制谷氨酸對NMDA受體的作用[18]。

本研究由于條件限制，未能對MECT過程中血流動力學(xué)變化進行實時有創(chuàng)監(jiān)測?；颊咧委熀蟛⑽闯霈F(xiàn)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，說明兩組用藥劑量尚可。同時，本研究未對患者治療前后神經(jīng)認知功能進行測定，因而未能對MECT在神經(jīng)認知方面的影響做出評價。但在臨床觀察中，精神科醫(yī)師、協(xié)助護士及患者家屬未發(fā)現(xiàn)患者在MECT前后有記憶及認知等方面的損害。此外，未進行丙泊酚與依托咪酯抗抑郁麻醉效果的比較。

綜上所述，小劑量氯胺酮聯(lián)合依托咪酯在MECT治療難治性抑郁癥患者的過程中，不僅可以安全地作為麻醉誘導(dǎo)藥物，還可以增強MECT的療效，短期內(nèi)促進患者抑郁癥狀的改善，減少患者MECT次數(shù)，降低患者的痛苦，無明顯不良反應(yīng)，但其長期效果尚需進一步驗證。