黃攀登，董利平，吳佳宏，胡遠想，孔 潔，崔玉環(huán)，劉俊峰，賈 倩（河北北方學院附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學科，河北 張家口075000）

下肢動脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）是指動脈粥樣硬化所致上下肢動脈血供受阻，肢體缺血產生間歇性跛行、靜息痛，伴遠端動脈搏動減弱或消失、狹窄部聞及收縮期雜音的一種血管病變[1-2]。報道顯示ASO致殘率高，占外傷性截肢患者的50%[3]。研究[4]證實血液流變學、炎癥反應等與血栓前狀態(tài)和血栓栓塞性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。以往主要采用前列腺環(huán)素藥物以擴張血管，抑制血小板黏附聚集和平滑肌遷移、增殖等，但單藥治療效果不理想[5]。阿加曲班作為一種新型凝血酶抑制劑，能夠可逆性結合凝血酶催化位點，明顯降低血漿中凝血酶-抗凝血酶復合物水平，對改善患者血液高凝狀態(tài)有積極作用[6-7]。本研究主要分析貝前列素鈉聯(lián)合阿加曲班對ASO患者的臨床治療效果，以期為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2020年7月 – 2021年7月我院住院部收治的120例ASO患者為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組各60例。納入標準：①符合ASO有關診斷標準[7]；②常規(guī)抗動脈硬化治療，年齡≥65歲；③具有相關臨床表現(xiàn)，局部組織缺血改變，有間歇性跛行或靜息痛、下肢麻木或發(fā)涼等癥狀；④足背動脈搏動減弱或消失；⑤多普勒彩超檢查發(fā)現(xiàn)脛前動脈，脛后動脈，腓動脈狹窄；⑥四肢血流多普勒檢查踝肱指數（ankle brachial index，ABI）低于0.9。排除標準：①使用抗凝藥物患者（如支架術后、肺栓塞后續(xù)治療等）；②近期有鼻衄、消化道出血、血尿及其他出血性疾?。虎蹖Ρ舅庍^敏；④心、肺、肝、腎功能不全；⑤顱內出血或出血性腦梗阻；⑥腦栓塞或高度意識障礙。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準（倫審批號20222367），所有入選者均簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組：給予患者貝前列素鈉片（北京泰德制藥有限公司，規(guī)格：40 μg，批號：20181081，40 μg，tid）單藥治療。

觀察組：在對照組的基礎上聯(lián)合使用阿加曲班注射液（天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司，規(guī)格：20 mL∶10 mg，批號：20191135，10 mg，qd，ivgtt）。2組患者均治療4周，分為兩個階段：第1 ～ 2周：若治療后無明顯不良反應則進入下一階段治療（第3 ～ 4周）。完成兩個階段者視為有效觀察病例。患者原患疾病治療方案不變。

1.3 療效評估[8]

治愈：臨床癥狀基本消失，患肢血液循環(huán)障礙明顯改善，步行速度100 ～ 120步·min-1，持續(xù)距離≥1500 m且無明顯不適。顯效：臨床癥狀在一定程度上明顯緩解，患肢血液循環(huán)障礙有效緩解，步行速度100 ～ 120步·min-1，持續(xù)距離≥500 m，輕微不適。有效：臨床癥狀有所緩解，患肢血液循環(huán)障礙在一定程度上改善，步行速度100 ～ 120步·min-1，持續(xù)距離≥300 m，輕微不適。無效：治療結束后未達到上述標準?？傆行?（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4 觀察指標

①血脂指標：治療前后采集患者空腹肘部靜脈血，常規(guī)離心分離血清后，采用全自動生化分析儀完成TC、TG、LDL-C、HDL-C的檢測；②血液流變學指標：治療前后收集患者外周血4 mL，常規(guī)離心分離血漿后，采用全自動血液流變儀（LBY-N6型，北京普利生儀器有限公司）檢測血漿中全血高切黏度、中切黏度、低切黏度、血漿黏度、血細胞比容、纖維蛋白；③下肢血管多普勒超聲檢查：治療前后采用日本ES-1000SPM多普勒血流探測儀測定血管內徑、血流量和腓動脈中狹窄最嚴重部位的收縮期峰值血流速度（peak systolic velocity，PSV）；④血清炎癥因子水平：治療前后采用全自動生化分析儀檢測hs-CRP、IL-6、TNF-α水平；⑤不良反應發(fā)生率和截肢率。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數資料采用例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差表示，組間對比采用t檢驗，P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

對兩組患者性別、年齡、基礎疾病以及治療前實驗室指標等進行對比，結果顯示一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 患者一般資料Tab 1 General information of patients

2.2 臨床療效

治療后，觀察組總有效率為91.67%，顯著高于對照組（78.33%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組療效比較. n = 60，例（%）Tab 2 Comparison of curative effect between two groups. n = 60,case(%)

2.3 血脂指標

治療后兩組TC、TG、LDL-C水平均較治療前降低，且觀察組上述指標水平顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血脂指標比較. n = 60，mmol·L-1Tab 3 Comparison of blood lipid indexes between two groups. n = 60, mmol·L-1

2.4 血液流變學

治療后兩組患者全血高切黏度、中切黏度、低切黏度、血漿黏度、血細胞比容、纖維蛋白較均治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜ 0.05），見表4。

表4 兩組血液流變學指標. n = 60Tab 4 Hemorheological indexes between two groups. n = 60

2.5 下肢血管多普勒超聲檢查結果

治療后兩組血管內徑、血流量均較治療前增大，PSV較治療前降低，治療后觀察組血管內徑、血流量大于對照組，PSV低于對照組（P＜ 0.05），見表5。

表5 兩組下肢血管多普勒超聲檢查結果. n = 60Tab 5 Doppler ultrasonography results of lower limb vessels between two groups. n = 60

2.6 炎癥因子水平

治療后兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組（P＜ 0.05），見表6。

表6 兩組血清炎癥因子水平變化Tab 6 Changes of serum inflammatory factor levels between two groups

2.7 不良反應發(fā)生率和截肢率

治療期間兩組均未發(fā)生嚴重不良反應，觀察組中出現(xiàn)頭痛2例、過敏反應1例、尿頻2例、貧血1例；對照組中出現(xiàn)尿頻、貧血各2例，兩組不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（10.00%vs6.67%，χ2=0.436，P＞ 0.05）。觀察組截肢率為3.33%（2/60），對照組為15.00%（9/60），觀察組截肢率顯著低于對照組（χ2= 4.904，P＜ 0.05）。

3 討論

流行病學調查顯示ASO發(fā)生與吸煙、糖尿病、高脂血癥、高血壓、高凝狀態(tài)、血液黏著性增高等因素密切相關，及時有效診治對延緩動脈硬化進程和降低患者截肢率有重要意義[9]。ASO發(fā)病基礎為動脈粥樣硬化，隨病情進展，氧化應激反應水平明顯增高，同時炎癥因子大量釋放，hs-CRP是炎癥反應的有效標志物，IL-6是心血管事件的獨立影響因素，研究[10-11]證實TNF-α通過調節(jié)凝血與抗凝系統(tǒng)參與急性心梗和血栓發(fā)病的過程。凝血系統(tǒng)異常也是ASO發(fā)展的重要原因[12]。血液流變學指標變化與ASO病變程度存在密切關聯(lián)性，血液黏度是血液流變學研究的重點，可反映血漿中纖維蛋白原、大分子球蛋白含量和血脂水平，血液黏度增高增加了血液對血管壁浸潤的機會，導致血管壁內腔增厚、硬化、變粗變窄[13]。

ASO屬于一種難治性疾病，藥物治療仍是主要手段，常用藥包含抗凝藥物、抗血小板藥物、擴血管藥物等，閆斌等[14]指出阿加曲班聯(lián)合丁苯酞對分水嶺腦梗死患者治療效果明確，對改善患者神經功能缺損和提高生活能力有積極作用。趙煜輝等[15]報道表明中藥湯劑聯(lián)合貝前列素鈉片，可明顯調節(jié)ASO患者血脂水平和血液流變學指標等，同時改善患者肢體活動度。本研究證實阿加曲班聯(lián)合貝前列素鈉片可更有效調節(jié)ASO患者血脂水平和血液流變學、減輕機體炎癥反應，與貝前列素鈉單藥治療相比，聯(lián)合用藥可明顯提高ASO患者的臨床療效（91.67%vs78.33%），且高于以往研究[16]報道的聯(lián)合用藥治療總有效率，同時本研究結果顯示聯(lián)合用藥在改善患者下肢血管動脈血流情況和降低截肢率方面有明顯優(yōu)勢。

貝前列素鈉中的主要成分為前列環(huán)素，是花生四烯酸的一種代謝產物，由血管內皮合成，在抑制鈣離子內流及血栓素A2生成中發(fā)揮重要作用，被證實有擴張血管及抗血小板聚集的作用，尹婧煜等[17]報道證實貝前列素鈉在ASO治療中對延緩動脈硬化進展、改善患者下肢缺血有一定作用，但效果欠理想。阿加曲班作為一種新型凝血酶抑制劑，具有選擇性高、半衰期短和代謝快、時間窗寬等優(yōu)點，能夠與凝血酶催化位點可逆性結合，可明顯降低血漿中凝血酶-抗凝血酶復合物的水平[18]。貝前列素鈉聯(lián)合阿加曲班治療可較好發(fā)揮藥物協(xié)同作用，有效擴血管的同時調節(jié)機體凝血狀態(tài)[19]，早期研究表明阿加曲班對游離及結合的凝血酶均存在明顯抑制作用，通過阻斷凝血瀑布正反饋，間接抑制凝血酶產生，有效阻斷凝血酶誘導或催化的各類反應，并調節(jié)血管舒張與收縮功能，下調多種炎癥因子水平，抑制血栓形成，阻止ASO疾病進展，避免繼發(fā)微血栓的形成，降低患者截肢風險[20]。本研究結果顯示兩組不良反應發(fā)生率差異不明顯，與單用貝前列素鈉治療相比，聯(lián)用阿加曲班治療老年ASO患者不增加不良反應發(fā)生的風險，聯(lián)合用藥安全性較好。

本研究證實阿加曲班聯(lián)合貝前列素鈉治療老年ASO患者療效明確，有較好的安全性，經積極治療可延緩疾病進展、減少截肢風險。但本研究同時存在樣本量小、單中心研究、未對患者預后隨訪等不足，今后仍需大樣本研究數據支持。