高源源，趙 科，金 亮，吳珊珊，張哲林

（1.內(nèi)蒙古自治區(qū)中蒙醫(yī)藥研究院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學處；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

臨床試驗的依從性是指臨床試驗參與各方對臨床試驗方案的遵從性。受試者依從性主要體現(xiàn)在對醫(yī)囑用藥、其他治療措施的遵從執(zhí)行程度，以及隨訪的完整性[1，2]。依從性對于臨床試驗療效確定結(jié)果至關(guān)重要，它支持臨床試驗結(jié)果的內(nèi)部有效性，并可能影響結(jié)果分析[3]。近年來關(guān)于依從性的研究開始受到更多重視。中藥臨床試驗常因試驗藥物療效與不良反應(yīng)的不明確、用藥周期較長，而導致依從性下降[4]。就相關(guān)文獻而言，受試者依從性影響因素的研究不夠系統(tǒng)全面，受試者依從性對策研究多缺乏干預前后效果對比，也缺乏完善的依從性方法學指導[5]。本研究收集2017-09～2019-12在內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)（以下簡稱“我中心”）實施的7項中藥臨床試驗項目資料，通過對受試者依從性情況統(tǒng)計分析，探討影響中藥臨床試驗項目用藥依從性的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017-09~2019-12在我中心實施的7項中藥臨床試驗項目，共計113例受試者資料，排除因發(fā)生不良事件（AE）退出試驗者6例，其中男性38例，女性69例；年齡3~78歲。7項臨床試驗均為隨機對照臨床試驗，其中Ⅲ期1項、Ⅳ期及上市后再評價6項，均為國內(nèi)多中心項目。

1.2 資料收集

主要從以下兩個方面對受試者的資料進行收集：（1）受試者方面：年齡、性別、家屬陪同、病例來源、入組時患有其他疾病的種類、AE發(fā)生數(shù)、隨訪率；（2）試驗方案設(shè)計方面：用藥頻次、每日用藥種類、試驗分期。

1.3 指標設(shè)定

采用計數(shù)法計算受試者的用藥依從性，用藥依從性=實際用藥量/應(yīng)服藥量×100%，數(shù)值介于80%~120%之間即為依從，＜80%或＞120%即為不依從。

1.4 質(zhì)量控制

由兩名人員分別計算受試者的依從性，有異議的由第三人進行核實。所有的資料均來自于已經(jīng)結(jié)題的試驗項目，所有數(shù)據(jù)在研究病歷或者病例報告表上均有記錄，數(shù)據(jù)真實可靠，完整清晰。

1.5 影響因素分析

將收集到的可能對受試者藥物依從性產(chǎn)生影響的因素設(shè)為自變量，用藥依從性作為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量納入二項Logistic回歸模型中，進行多因素分析。

1.6 統(tǒng)計學方法

使用Excel表格將收集的數(shù)據(jù)進行錄入，并采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)整理分析。采用描述性分析、卡方檢驗、Fisher檢驗、Point-Biserial相關(guān)分析進行單因素分析，采用二項Logistic回歸分析法進行多因素分析。檢驗水準為α=0.05，以P＜0.05說明差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者依從性的基本情況

共收集113例受試者的資料。24例受試者依從性不合格，其中因受試者個人因素而導致不依從例數(shù)為18例，占比為75.00%；因發(fā)生AE而退出試驗導致不依從例數(shù)為6例，占比為25.00%。

2.2 受試者依從性的單因素分析

排除因發(fā)生AE退出試驗而導致用藥依從性不合格的6例，只納入因受試者個人因素而導致依從性不合格的18例。單因素分析統(tǒng)計結(jié)果顯示，家屬陪同、用藥頻次、隨訪率差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表1）。

表1 受試者依從性的單因素分析

3 受試者依從性多因素分析

將受試者依從性單因素分析中有統(tǒng)計學差異的因素篩選出來作為自變量，依從性是否合格作為因變量，按照表2中的方法進行賦值，并納入二項Logistic多因素回歸模型。

表2 變量賦值表

采用Enter法篩選自變量擬合模型，霍斯默-萊梅肖檢驗P=0.411，模型預測正確比為92.50%?；貧w分析結(jié)果表明，用藥頻數(shù)（P＜0.05），隨訪合格率（P＜0.05）為受試者依從性差的獨立影響因素。結(jié)果見表3。

表3 受試者依從性的二項Logistics多因素回歸分析

4 討論

臨床試驗是指以人體為對象的試驗，意在發(fā)現(xiàn)或驗證某種試驗藥物的臨床醫(yī)學、藥理學以及其他藥效學作用、不良反應(yīng)，或者試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗[2]。臨床試驗方案設(shè)計嚴謹、管理規(guī)范，試驗結(jié)果是評判藥物有效性和安全性的主要依據(jù)。臨床試驗數(shù)據(jù)按照意向性分析原則（ITT）進行分析，包括所有隨機的受試者。其中全分析數(shù)據(jù)集是試驗療效分析的主要人群，分析時對于因脫落導致的缺失值，其剩余的訪視點用最后一次的結(jié)果做相應(yīng)結(jié)轉(zhuǎn)，對疾病療效進行意向性分析。意向性分析主要用于療效評價，且主要療效分析結(jié)論以ITT結(jié)果為依據(jù)。由此可見受試者依從性差，可造成分析數(shù)據(jù)缺失，使統(tǒng)計分析結(jié)果出現(xiàn)偏倚，甚至降低結(jié)果的可信度[6～8]。同時提高受試者的依從性不但可以提高臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和臨床試驗效率，而且能夠減小申辦方的經(jīng)濟損失，加快新藥上市注冊的速度。本研究通過收集口服藥物、隨機雙盲對照的藥物臨床試驗的受試者資料，評價依從性影響因素，從而為提高依從性提供合理化建議。

本研究共收集隨機對照臨床試驗的113例受試者資料，其中24例依從性不合格，因受試者個人因素退出18例，占總數(shù)的75.00%；因發(fā)生AE客觀事件而導致不依從例數(shù)為6例，占比為25.00%?？梢娛茉囌咧饔^因素對依從性影響最大，這與文獻[9]報道一致。因此，研究者在簽署知情同意書時，應(yīng)充分向受試者說明試驗的內(nèi)容，需要來院隨訪的次數(shù)和頻率，以及檢查次數(shù)等詳細信息，并給予受試者充足的時間，建議受試者綜合考慮工作、家庭等因素，決定是否可以參加臨床試驗。

受試者不依從的單因素分析結(jié)果顯示，家屬陪同、訪視合格率、用藥頻次三方面受試者用藥依從性差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。由表1數(shù)據(jù)可知，有家屬陪同的受試者的依從性合格率（92.00%）明顯高于無家屬陪同的依從性合格率（75.40%），與文獻報道一致[6，10]。家屬可以通過督促其按時服藥，從而提高依從性。在實際工作中發(fā)現(xiàn)，有家屬陪同時，往往在入組或者發(fā)藥時對試驗內(nèi)容，尤其是試驗藥物的不良反應(yīng)了解的更加充分，配合度更高。特別是對于體力評分較低的受試者，常需要家屬幫助受試者服藥，填寫日志卡，并配合隨訪。因此，研究者應(yīng)在保護受試者隱私的條件下，盡可能使家屬知情甚至參與，更有益于提高受試者的用藥依從性。

受試者不依從的多因素分析結(jié)果顯示，最終模型納入的3個自變量中，用藥頻次（P＜0.05）、隨訪率（P＜0.05）為受試者依從性的獨立影響因素。由表3可以看出隨著用藥次數(shù)的增加，依從性增加。共納入每日用藥3次的受試者69例，其中5例依從性不合格，不合格率為7.20%；每日用藥2次的受試者38例，其中13例依從性不合格，不合格率為34.20%?？赡芘c本研究納入的用藥頻次為2的項目之一的適應(yīng)癥為焦慮抑郁狀態(tài)有關(guān)。查閱幾項研究報道結(jié)果[11，12]顯示，受試者/患者的心理狀態(tài)對臨床試驗有很大的影響，這可能是造成本研究結(jié)果與其他文獻報道[13，14]不一致的原因之一。同時有研究[15]顯示，多數(shù)受試者期望在臨床試驗過程中能得到醫(yī)生的關(guān)注，并且期望研究結(jié)束后仍能得到醫(yī)生的關(guān)注。多項臨床研究[6，16～19]也證明，疾病折磨會導致患者出現(xiàn)一定程度的焦慮和抑郁等情緒。由此可見，受試者的心理狀態(tài)對于依從性的影響較大。研究者應(yīng)該多關(guān)注受試者的心理因素，在簽署知情同意書時以通俗易懂的語言明確告知受試者參與試驗的風險及獲益，隨訪時以恰當?shù)姆绞脚c受試者溝通，發(fā)現(xiàn)其有疑惑時要及時充分地解答，讓其得到重視和尊重。

隨訪率是影響受試者依從性的另一個獨立影響因素。由表3可知，隨著隨訪率的增加，依從性逐漸增加，這與其他文獻[20，21]報道一致。本研究中，隨訪率是指實際來院隨訪次數(shù)與方案規(guī)定的隨訪次數(shù)之間的比值?？紤]到各個試驗藥物治療周期和疾病進展情況的不同，故采用隨訪率作為影響因素進行分析。由表1結(jié)果可知，當隨訪率為80%時，約有一半（42.42%）的受試者用藥依從性不合格。查閱文獻[13，14，20，21]可知，依從性與治療方案的復雜性呈負相關(guān)，如用藥頻次高、用藥種類多和用藥時間長則依從性越差。因此，申辦者在設(shè)計試驗方案時應(yīng)結(jié)合試驗藥物的用藥周期和疾病進展情況，科學設(shè)計試驗藥物用藥次數(shù)，使用方法應(yīng)避免繁瑣，同時減少不必要的檢查，盡量簡化方案[20]。

本研究納入試驗項目均為中藥臨床試驗項目，與西藥臨床試驗相比，中藥臨床試驗中對依從性的重視程度更低，且中藥新藥因其特殊性導致依從性受影響因素更多。與中醫(yī)藥強調(diào)辨證論治、個體診療不同，臨床試驗采用群體研究方法，按統(tǒng)一流程完成一系列工作，這種研究方式限制了中藥新藥臨床試驗的開展，同時中藥新藥療效與不良反應(yīng)的不確定性，造成受試者、研究者對研究藥物的信心下降，依從性下降[4，22]。本研究也存在局限性，包括樣本量較小，未針對適應(yīng)癥進行分類；影響因素種類較少，僅涉及受試者因素和方案因素，未涉及研究者因素，研究設(shè)計不夠系統(tǒng)。