蘇 鋼，洪 娟，許繼煒，廖蘇丹，唐國華

1 蕪湖市第一人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，安徽 蕪湖 241000

2 蕪湖市第一人民醫(yī)院血管外科，安徽 蕪湖 241000

糖尿病已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重威脅著人類的健康[1]。下肢血管病變是糖尿病患者極為常見的慢性并發(fā)癥之一，可累及全身各處血管，其中，下肢是糖尿病患者血管病變的好發(fā)部位，有6.5%~50.0%的患者受其影響。下肢血管病變的主要表現(xiàn)為動脈粥樣硬化、微血管基底膜增厚、脂肪樣變性等多種病理改變，隨著病情的進(jìn)展，動脈管腔逐漸狹窄、閉塞，從而導(dǎo)致下肢（尤其是膝下遠(yuǎn)端）發(fā)生缺血、潰瘍和壞疽，這也是糖尿病患者并發(fā)糖尿病足的基礎(chǔ)[2-4]。有研究指出，糖尿病下肢血管病變患者由于常合并神經(jīng)病變，癥狀不明顯，故易造成延誤診斷和治療，導(dǎo)致病情進(jìn)一步加重。目前，臨床多采用四肢踝肱指數(shù)、經(jīng)皮氧分壓測定法對下肢血管病變進(jìn)行初步評估，但仍需要通過血管造影檢查進(jìn)行確診，此類檢查屬于有創(chuàng)性操作，費用較高，加上檢查本身存在一些缺點，因此，在實際應(yīng)用中也受到了一定的限制[5-6]。尋求更簡潔、易行的敏感標(biāo)志物是近年來臨床評估下肢血管病變較受認(rèn)可的一種探索方案。鑒于此，本研究分析血清抵抗素和基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平對糖尿病患者下肢血管病變的評估價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年7月至2021年7月蕪湖市第一人民醫(yī)院收治的糖尿病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）年齡在60歲及以上；（3）能夠正常交流；（4）下肢血管造影檢查等影像學(xué)檢查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有手術(shù)史和創(chuàng)傷史；（2）有惡性腫瘤、心肌梗死、卒中、精神疾病等病史；（3）合并血液系統(tǒng)疾?。唬?）存在嚴(yán)重的肝、腎功能異常；（5）合并血管炎等疾?。唬?）吸煙。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入107例糖尿病患者，均為2型糖尿病，根據(jù)是否合并下肢血管病變將患者分為觀察組（n＝34，合并下肢血管病變）和對照組（n＝73，未合并下肢血管病變）。觀察組中，男性21例，女性13例；年齡60~87歲，平均（75.61±6.57）歲；糖尿病病程5~12年，平均（7.67±1.35）年；合并高血壓21例。對照組中，男性47例，女性26例；年齡60~83歲，平均（72.12±6.32）歲；糖尿病病程3~11年，平均（6.14±2.03）年；合并高血壓26例。兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程、合并癥比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

所有患者入院后次日抽取清晨7點左右空腹靜脈血6 ml，使用離心機離心15 min后留取血清送檢，離心速度為3000 r/min。采用全自動生化分析儀檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者的血清抵抗素、MMP9水平。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的血清抵抗素、MMP9水平。分析血清抵抗素、MMP9水平與糖尿病患者下肢血管病變的相關(guān)性，以及糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的影響因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗。采用Spearman檢驗進(jìn)行相關(guān)性分析。采用Logistic多因素回歸模型分析糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的危險因素。將血清抵抗素、MMP9納入Logistic二元回歸模型中建立聯(lián)合診斷新指標(biāo)，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計算曲線下面積，分析血清抵抗素、MMP9水平對糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的評估價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清抵抗素、MMP9水平的比較

觀察組患者的血清抵抗素、MMP9水平分別為（5.07±1.39）ng/ml、（321.57±56.04）μg/ml，均明顯高于對照組患者的（3.28±0.93）ng/ml、（259.58±63.30）μg/ml，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝7.859、4.885，P＜0.01）。

2.2 血清抵抗素、MMP9水平與下肢血管病變的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清抵抗素、MMP9水平與糖尿病患者下肢血管病變的發(fā)生均呈正相關(guān)（r＝0.586、0.450，P＜0.01）。

2.3 糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，抵抗素、MMP9、TC、TG、LDL-C水平、糖尿病病程及合并高血壓均與糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變有關(guān)（P＜0.05）；性別、年齡均與糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變無關(guān)（P＞0.05）。（表1）

表1 糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變影響因素的單因素分析[n（%）]

2.4 糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量（糖尿病病程、抵抗素、MMP9、合并高血壓情況）納入Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病病程≥6年、合并高血壓、血清抵抗素水平≥4.22 ng/ml、血清MMP9水平≥313.13 μg/ml及高水平TG、LDL-C均是糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的獨立危險因素（P＜0.05）。（表2）

表2 糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變影響因素的Logistic多因素回歸分析

2.5 血清抵抗素、MMP9水平對下肢血管病變的評估價值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清抵抗素、MMP9聯(lián)合預(yù)測糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的曲線下面積明顯高于MMP9單獨預(yù)測的曲線下面積，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3，圖1）

圖1 血清抵抗素、MMP9水平預(yù)測糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的ROC曲線

表3 血清抵抗素、MMP9單獨及聯(lián)合檢測對糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的預(yù)測價值

3 討論

糖尿病是一種多種病因引起的以高血糖為特征的終身代謝性疾病，其危害主要表現(xiàn)為各種急慢性并發(fā)癥；由于機體長期處于高血糖狀態(tài)，可導(dǎo)致機體的血管、神經(jīng)，以及心、腎、眼睛等多種器官或組織發(fā)生病變。這些并發(fā)癥和病變一旦發(fā)生，很難逆轉(zhuǎn)，其中，下肢血管病變可導(dǎo)致下肢血管狹窄或閉塞，從而引發(fā)慢性肢體缺血，最終導(dǎo)致下肢出現(xiàn)潰瘍和壞疽，造成非創(chuàng)傷性截肢事件，這是糖尿病患者致殘的主要原因，同時也極大增加了患者的家庭負(fù)擔(dān)[8-11]。由于下肢血管病變的癥狀不典型，易誤診、漏診，加上大部分糖尿病患者對下肢血管病變的認(rèn)知不足，缺乏定期的下肢血管病變篩查意識，當(dāng)出現(xiàn)明顯的疼痛和壞疽癥狀時，通常病情已發(fā)展至晚期，這也給臨床防控糖尿病并發(fā)的下肢血管病變帶來了極大的困擾，因此，早期、及時通過臨床常規(guī)且簡潔的標(biāo)志物篩查和定期檢測至關(guān)重要[12-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并下肢血管病變患者血清抵抗素、MMP9水平明顯高于未發(fā)生下肢血管病變的糖尿病患者，且與下肢血管病變的發(fā)生呈正相關(guān)，這說明隨著血清抵抗素、MMP9水平的升高，糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的可能性就越高。抵抗素是一種多肽類激素，可降低對胰島素的敏感性，抑制胰島素刺激糖攝取的能力。有研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素具有較強的胰島素抵抗效應(yīng)，在糖尿病合并下肢血管病變患者血清中的水平升高，可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞增生，并通過上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）等指標(biāo)的水平促進(jìn)內(nèi)皮素-1釋放，并減少一氧化氮生成，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，加速血管病變[14-15]。MMP9屬于MMP家族成員，主要功能是降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)的動態(tài)平衡。有研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重肢體缺血與較高的MMP9水平有關(guān)。亦有研究發(fā)現(xiàn)，MMP9水平在糖尿病血管病變患者中異常升高，說明患者發(fā)生血管病變的風(fēng)險可能隨著MMP9水平的升高而增加[16-17]。崔敏等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并下肢血管病變患者血清MMP9等細(xì)胞因子的水平較高，并與下肢血管病變嚴(yán)重程度呈正比；MMP9可導(dǎo)致血管降解基底膜中的Ⅳ型膠原纖維降解，是糖尿病患者發(fā)生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。本研究亦發(fā)現(xiàn)，高水平的血清抵抗素、MMP9是糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的影響因素。因此，血清抵抗素、MMP9水平與糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變存在密切的關(guān)系，為了進(jìn)一步分析這兩個指標(biāo)是否能夠?qū)μ悄虿』颊呦轮懿∽兊陌l(fā)生進(jìn)行有效評估，本研究進(jìn)一步行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)血清抵抗素與MMP9聯(lián)合診斷的曲線下面積為0.907，明顯高于MMP9單項指標(biāo)的曲線下面積，與血清抵抗素相比，雖然差異不明顯，但略高于抵抗素單項指標(biāo)的曲線下面積，也提示抵抗素與MMP9聯(lián)合檢測對提高糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變具有一定的診斷價值。

綜上所述，糖尿病合并下肢血管病變患者機體的血清抵抗素、MMP9水平較高。血清抵抗素、MMP9水平與下肢血管病變的發(fā)生呈正相關(guān)，是糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的影響因素，二者聯(lián)合檢測對糖尿病患者下肢血管病變的發(fā)生具有較高的評估價值。