孔德元，更藏尖措，顏小明，于國英，王金環(huán)，吳學榮，徐麗娟

1青海省第四人民醫(yī)院介入科，青海 西寧 810000

2青海省第四人民醫(yī)院肝病科，青海 西寧 810000

3青海省第四人民醫(yī)院功能科，青海 西寧 810000

原發(fā)性肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種發(fā)病率及病死率較高的惡性腫瘤，1990—2019年中國肝癌發(fā)病率和病死率呈明顯下降趨勢，但2020—2044年中國人群肝癌每年發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)將超過10萬例[1]。由于HCC發(fā)病隱匿，確診后多數(shù)患者已發(fā)展至中晚期，加之腫瘤的解剖位置、大小、數(shù)目、肝臟儲備功能等因素，導致大部分HCC患者喪失了手術治療的機會。HCC介入治療主要應用于無法手術的中晚期患者[2]。經(jīng)導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）通過栓塞腫瘤血管達到治療目的，具有微創(chuàng)、術后不良反應小、操作簡便、費用低廉、重復性好等優(yōu)點，在抑制腫瘤生長、復發(fā)，提高患者的生存率，改善預后等方面具有良好的效果[3]，已成為手術治療不能根治性切除的肝細胞癌的首選治療方式，但治療后復發(fā)率較高，腫瘤完全壞死率較低，通常需要重復TACE才能完全根除殘留的腫瘤，易加重患者肝功能損害，導致病情復發(fā)甚至加重[4]。因此，有關研究探索TACE聯(lián)合其他治療方式以降低復發(fā)率，提高療效[5]。腫瘤微波熱消融術（microwave ablation，MWA）具有操作便利性和優(yōu)越的加熱特性，有較好的對流分布、較大的消融區(qū)域和較快的消融時間，同時有較高的技術成功率，已逐漸成為綜合治療HCC的重要手段之一[6-7]。鑒于此，本研究旨在探討單純TACE治療和TACE序貫MVA治療中晚期HCC的臨床療效和安全性，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年12月青海省第四人民醫(yī)院收治的中晚期HCC患者的臨床資料。納入標準：（1）符合HCC診斷及分期標準[8]；（2）年齡18~70歲；（3）腫瘤數(shù)目≤5個，最大直徑≤7 cm[9]；（4）肝臟儲備功能良好（Child-Pugh分級為A級）；（5）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0分。排除標準：（1）影像學可見的門靜脈、肝靜脈、膽管侵犯；（2）伴有嚴重心、腎、肺器官系統(tǒng)疾病，凝血功能障礙，貧血，活動性感染；（3）有HCC治療史，即移植、切除、TACE、消融、放療史；（4）失代償期肝硬化、等候手術切除或肝移植；（5）肝外轉(zhuǎn)移；（6）碘對比劑過敏。根據(jù)納入與排除標準，最終納入140例中晚期HCC患者。根據(jù)治療方法的不同分為TACE組（n＝51，給予TACE治療）和聯(lián)合組（n＝89，給予TACE+MVA治療）。兩組患者年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、乙肝表面抗原比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

（1）TACE組給予TACE治療，采用Seldinger法穿刺股動脈，選擇性造影，明確腫瘤病灶的數(shù)量、大小、位置及血管狀態(tài)，介入導管借助導絲超選引導到達瘤體供血血管，推注雷替曲塞、奧沙利鉑等化學治療藥物后，根據(jù)病灶血管負荷情況，于透視下緩慢注入超液化碘油及表柔比星混懸液，血流停滯時結束。（2）聯(lián)合組給予TACE聯(lián)合MWA治療，于TACE治療（同TACE組）后7~14 d在超聲引導下進行MWA。MVA治療：建立靜脈通道，給予心電監(jiān)護和吸氧，常規(guī)消毒鋪巾麻醉后（局部麻醉或全身麻醉）尖刀切皮，超聲引導下微波針（南京億高ECO-100C型）到預定腫瘤部位（盡量避開鄰近的重要臟器和血管），連接微波治療儀。根據(jù)腫塊大小，設定微波功率60~80 W，時間為5~12 min。根據(jù)患者病灶大小進行多點消融，消融結束后電凝狀態(tài)下拔針，無菌敷料覆蓋皮膚傷口。兩組患者均于術后24 h內(nèi)監(jiān)測患者生命體征，并給予護肝、止痛、營養(yǎng)支持等常規(guī)對癥治療。

1.3 觀察指標及判定標準

參照實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）評價并比較兩組患者治療后4周時的臨床療效[10]，完全緩解：全部腫瘤病灶消失，并維持4周；部分緩解：腫瘤病灶縮小30%或以上，維持4周；疾病穩(wěn)定：非疾病部分緩解或疾病進展；疾病進展：病灶增加20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶?？陀^緩解率＝（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。比較兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平、腫瘤標志物[甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）]水平、肝功能指標[總膽紅素（total bilirubin，TB）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]，分析兩組患者的術后不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布且方差齊性的計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

聯(lián)合組患者客觀緩解率為79.88%（71/89），高于TACE組患者的52.94%（27/51），差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝11.117，P＜0.05）。（表2）

表2 治療后4周兩組患者的臨床療效情況[n（%）]*

2.2 腫瘤標志物及VEGF水平的比較

治療前，兩組患者AFP、VEGF、CA19-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，聯(lián)合組患者AFP、VEGF、CA19-9水平均低于TACE組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者腫瘤標志物及VEGF水平的比較（）

表3 治療前后兩組患者腫瘤標志物及VEGF水平的比較（）

指標 時間 TACE組（n＝51）聯(lián)合組（n＝89） t值 P值AFP（ng/ml）治療前 257.68±51.65261.72±53.77 0.4340.665治療后 91.75±15.91 63.36±10.5912.653＜0.01 VEGF（pg/ml）治療前 98.62±20.56102.55±21.73 1.0470.297治療后 50.35±7.29 30.68±5.69 17.731＜0.01治療前 379.63±53.67375.62±51.78 0.4350.664治療后 417.85±57.69228.67±50.7120.193＜0.01 CA19-9（U/L）

2.3 肝功能指標的比較

治療前，兩組患者TB、ALT、AST水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，聯(lián)合組患者TB、ALT、AST水平均低于TACE組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者肝功能指標的比較（）

表4 治療前后兩組患者肝功能指標的比較（）

指標 時間 TACE組（n＝51）聯(lián)合組（n＝89） t值 P值TB（μmol/L） 治療前 14.78±2.3114.26±2.52 1.2100.228治療后 21.66±3.1517.62±2.71 7.995＜0.01 ALT（U/L） 治療前 40.37±6.7638.65±5.73 1.5990.112治療后 47.38±7.1633.71±5.3512.826＜0.01 AST（U/L） 治療前 68.59±8.9667.23±7.51 0.9600.339治療后 72.62±9.3860.36±6.83 8.893＜0.01

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者均未出現(xiàn)30 d內(nèi)死亡、周圍臟器損傷及嚴重肝衰竭。TACE組患者不良反應總發(fā)生率為35.29%（18/51），高于聯(lián)合組患者的20.22%（18/89），但差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝3.854，P＝0.050）（表5）。兩組患者胃腸道反應、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛癥狀均較輕微，經(jīng)對癥處理后均緩解。

表5 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

HCC是全球流行且致命的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第五位，病死率居全球惡性腫瘤的第四位，中國是世界上受HCC影響最嚴重的國家之一，全球約50%的新發(fā)病例和死亡病例均發(fā)生在中國[11]。外科手術切除是根治性治療HCC的首選方法，但手術對病例要求非常嚴格，只有少數(shù)HCC患者適合行手術切除治療。近年來，隨著放射影像技術在國內(nèi)外的迅速發(fā)展，介入治療已經(jīng)成為治療HCC的一種重要手段。

TACE可以選擇性地將化療藥物輸送至靶向病灶，通過降低腫瘤病灶的局部血供使腫瘤組織壞死，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，對于不適合手術治療的HCC患者，TACE是目前首選的治療方法，但TACE無法完全栓塞腫瘤供應血管，加之肝內(nèi)動靜脈瘺及血管閉塞等因素使化療藥物流失過快，影響腫瘤細胞滅活，增加了病灶遠處轉(zhuǎn)移風險，影響其遠期療效[5]。因此，單純TACE治療肝癌的效果并不理想，而TACE聯(lián)合其他治療方法可顯著提高治療效果，降低術后并發(fā)癥發(fā)生率，延長HCC患者的生存期[12]。MVA是許多小肝細胞癌患者的潛在一線治療方法，也是不適合手術切除或化療失敗患者的替代治療方法，其屬于微創(chuàng)介入療法，利用電磁波產(chǎn)生電磁場，加熱誘導組織凝固壞死達到殺死腫瘤細胞的目的，臨床上已廣泛應用于肝癌（包括肝轉(zhuǎn)移瘤）的治療中[13]。

CA19-9、AFP為臨床重要腫瘤標志物，血清AFP、VEGF水平是影響原發(fā)性HCC患者預后的危險因素[14]。本研究結果顯示，治療后，聯(lián)合組患者客觀緩解率高于TACE組患者，CA19-9、AFP、VEGF水平均低于TACE組患者，提示較單一TACE治療，TACE聯(lián)合MVA治療可明顯降低中晚期HCC患者腫瘤標志物水平，有較好的客觀緩解率，腫瘤負載下降明顯，對患者病情轉(zhuǎn)歸具有積極影響。分析原因：（1）TACE治療可有效減少腫瘤區(qū)的血供，減少治療過程中由于血液流動造成的藥物或熱量流失，使腫瘤血管的冷卻作用減弱，增加熱消融的壞死體積，提高TACE抗癌藥物的作用，增強消融治療的效果[15]；（2）TACE治療后腫瘤體積縮小或穩(wěn)定，有利于MWA治療[16]；（3）MWA可以靶向消融殘留腫瘤病灶，提高腫瘤壞死率，此外，在碘油沉積后使用MWA可以改善熱量向外周組織的傳導，降低腫瘤的復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，從而進一步提高HCC的治療效果[17-18]；（4）MWA能夠有效治療動脈-靜脈瘺。有關研究使用TACE、TACE聯(lián)合MWA治療3~5 cm HCC，與單純TACE相比，TACE聯(lián)合MWA的客觀緩解效果較佳，術后1年復發(fā)率較低，總生存率較高，中位生存期和無進展生存期較長，并且聯(lián)合治療具有良好的耐受性，并且不會顯著增加術后并發(fā)癥的發(fā)生風險[16]。王洪劍等[15]研究顯示，TACE聯(lián)合MWA治療中晚期HCC能夠有效降低患者血清腫瘤標志物及VEGF水平，改善患者預后，延長中位生存期和無進展生存期。本研究結果顯示，治療后，聯(lián)合組患者肝功能指標均優(yōu)于TACE組患者，MVA治療可明顯延長TACE治療的時間間隔，減輕因多次反復TACE治療引起的肝功能損害及其所產(chǎn)生的嚴重并發(fā)癥。兩組患者治療后不良反應總發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，提示TACE聯(lián)合MVA治療并未增加中晚期HCC患者術后不良反應發(fā)生風險，安全性高。蔡鴻宇等[19]研究顯示，序貫TACE聯(lián)合MVA治療HCC患者對肝功能的影響及并發(fā)癥均在可接受的范圍內(nèi)，安全可靠。

綜上所述，與單純TACE治療比較，TACE序貫MVA治療中晚期HCC患者的近期臨床療效較好，可有效降低血清腫瘤標志物及VEGF水平，且不增加術后不良反應總發(fā)生率，安全性較高，值得在臨床上進一步推廣應用。