炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種主要累及腸道的慢性炎性疾病，根據(jù)疾病特點(diǎn)主要分為克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎兩類。目前關(guān)于IBD的致病機(jī)制主要涉及宿主遺傳、腸道微生物、免疫和環(huán)境因素四個(gè)方面

。隨著21世紀(jì)工業(yè)化進(jìn)程的發(fā)展和逐漸西化的生活方式，IBD的發(fā)病率在新興工業(yè)化國家急劇上升。從全球范圍來看，IBD的患病率總體呈現(xiàn)上升的趨勢，結(jié)合該病的慢性反復(fù)性特征，已經(jīng)在全世界產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

。

近年來，隨著分子生物學(xué)領(lǐng)域取得巨大的進(jìn)步，IBD在免疫因素方面的炎癥機(jī)制研究取得了顯著的發(fā)展與突破。TNF-α、IL-12/IL-23等細(xì)胞因子已被證明是炎癥級聯(lián)反應(yīng)過程中的關(guān)鍵因素，同時(shí)以其為靶點(diǎn)的生物制劑如英夫利西單抗(Infliximab，IFX)和烏司奴單抗(Ustekinumab)的成功應(yīng)用進(jìn)一步證明了細(xì)胞因子在IBD致病機(jī)制中扮演著重要角色

。IL-36細(xì)胞因子作為IL-1超家族的新興一員，在調(diào)節(jié)免疫方面的重要作用最初是在患有全身膿皰性銀屑病(generalized pustular psoriasis, GPP)的患者中被發(fā)現(xiàn)從而逐漸得到關(guān)注的。GPP是一種缺乏IL-36受體拮抗劑基因IL36RN的常染色體隱形遺傳病，其特征是皮膚反復(fù)出現(xiàn)膿皰、紅斑性皮疹和皮膚炎癥，嚴(yán)重者最終會(huì)危及生命。這一疾病機(jī)制的發(fā)現(xiàn)揭示了IL-36受體在炎癥反應(yīng)中的作用，進(jìn)而提示了IL-36在炎癥性疾病中的治療可能

。由于其參與免疫細(xì)胞活化、炎癥因子的產(chǎn)生、組織愈合和纖維化等，近年來IL-36已在多種免疫和炎癥性疾病如銀屑病和IBD中得到廣泛的研究

。在本綜述中，我們總結(jié)了有關(guān)IL-36信號途徑在IBD中的表達(dá)、激活、生物學(xué)功能的最新研究進(jìn)展。

1 IL-36的組成、表達(dá)和激活

IL-36由四種亞型組成，包括三種激動(dòng)劑IL-36α、β、γ和一種抑制劑IL-36受體拮抗劑(IL-36Ra)。這些分子之前被認(rèn)為是孤立的IL-1家族配體，分別稱為IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9和IL-1F5，并且在2010年被統(tǒng)一為當(dāng)前名稱

。IL-36在人體組織中廣泛表達(dá)，尤其在皮膚、支氣管、肺、腸道上皮等部位高度表達(dá)，這些部位是非特異免疫的屏障防御結(jié)構(gòu)，表明IL-36細(xì)胞因子可能在調(diào)節(jié)組織屏障穩(wěn)態(tài)和保護(hù)機(jī)體免受外界環(huán)境影響方面具有重要作用

。

IL-36細(xì)胞因子均以無生物活性的前體蛋白形式產(chǎn)生，需要裂解加工完全活化后才能充分發(fā)揮其生物學(xué)潛能，截短的蛋白活性最多可提高1 000倍。中性粒細(xì)胞蛋白酶已被證明是IL-36家族成員加工的主要調(diào)節(jié)劑，其衍生的蛋白酶、組織蛋白酶G和彈性蛋白酶參與激活I(lǐng)L-36α，而組織蛋白酶G和蛋白酶-3參與激活I(lǐng)L-36β和IL-36γ

。此外，彈性蛋白酶還是增強(qiáng)IL-36Ra活性的關(guān)鍵酶，并且抑制酶活性已顯示出可抑制IL-36配體的激活，從而抑制下游信號傳導(dǎo)的作用，這也暗示了IL-36信號阻斷的一種可行方案

。

醫(yī)生約摸三十多歲。戴一副眼鏡，鏡片后閃爍著一對不大不小的眼睛。挑剔的眼睛。他判斷著。果然，在翻閱了隨手?jǐn)y帶的病歷后，醫(yī)生詭異地撇撇嘴角。往前左拐，第三個(gè)門就是。他謝字還沒有出口，女醫(yī)生就在他背后丟下一句話：做丈夫的，怎么這么不小心？對自己老婆要心疼點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-36途徑可以靶向腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cells, IEC)、結(jié)腸成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞等誘導(dǎo)參與黏膜愈合的幾種效應(yīng)機(jī)制如上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖活化、先天免疫細(xì)胞的募集以及黏膜修復(fù)因子IL-22等介質(zhì)的分泌增加

。如前所述，IL-36R缺陷小鼠在DSS誘導(dǎo)后出現(xiàn)結(jié)腸黏膜損傷修復(fù)的延遲，這被發(fā)現(xiàn)與中性粒細(xì)胞數(shù)量的降低及產(chǎn)生的IL-22減少有關(guān)

。已知IL-22是一種腸上皮屏障保護(hù)因子，可刺激抗菌肽的分泌、上皮細(xì)胞的增殖以及對腸道黏膜屏障完整性的維持作用

。Scheibe等

在DSS小鼠模型和小鼠傷口愈合實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了IL-36R信號對于結(jié)腸黏膜修復(fù)的重要性。通過IL-36R配體注射發(fā)現(xiàn)激活I(lǐng)L-36R可以加速黏膜傷口愈合，并直接靶向結(jié)腸成纖維細(xì)胞和IEC，誘導(dǎo)結(jié)腸成纖維細(xì)胞過表達(dá)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colonystimulating faceor, GM-CSF)、IL-6并增加脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2(lipid carrier protein 2,LCN2)的表達(dá)。

2 IL-36在IBD發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

魔刀和大幻劍在旁沒有出手，因?yàn)榈妒趾蛣κ靠窈饭羰顾麄兂闪硕嘤嗟娜?。僅一會(huì)功夫灰衣人剩兩人還在支撐，這還是刀手的鋼刀只往他們不要命的地方招呼。刀手不愿過早結(jié)束他們的性命。“卟！卟！”和“咔！咔！”快刀剔肉刮骨的刺耳聲讓人毛骨悚然。兩個(gè)灰衣人沒有喊叫，就像全然沒有感知身上的鮮血在飛灑中散發(fā)出的濃烈血腥，他們的骨肉也與他們沒有任何關(guān)系。只是他們的動(dòng)作漸漸變得遲鈍而緩慢。

（2）橋臺面縱向位置設(shè)置坡度較大時(shí)，應(yīng)該結(jié)合橋梁的具體方式來進(jìn)行挖方施工，確保橋臺穩(wěn)定性達(dá)標(biāo)，需要結(jié)合具體的施工情況，確定使用樁式臺或者是一字臺的方式[5]。

2.2.1 IL-36調(diào)節(jié)先天性免疫:IL-36通過調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)在腸道炎癥免疫中發(fā)揮重要作用。研究顯示，結(jié)腸炎癥中表達(dá)升高的IL-36α和IL-36γ通過介導(dǎo)MyD88接頭復(fù)合物的形成促進(jìn)MAPK和NF-κB/AP-1的激活，從而誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞分泌促炎因子，特別是趨化因子(CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL6和CXCL8)的分泌

。此外，IL-36α和IL-36γ還可以協(xié)同IL-17A或TNF-α刺激結(jié)腸上皮下肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、CXCL1、CXCL2和CXCL8

。趨化因子能夠指導(dǎo)循環(huán)白細(xì)胞募集和遷移至炎癥部位，是維持機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要因素。這說明IL-36α和IL-36γ能夠通過誘導(dǎo)趨化因子募集如中性粒細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞至腸道炎癥部位，并在黏膜炎癥的持久化中起重要作用。此外，IL-36配體還可以直接誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-2、IL-23、IL-6、IL-12和TNF-α，這在皮膚炎癥模型中被廣泛證實(shí)。

2.2.2 IL-36調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫:除此之外，大量證據(jù)表明IL-36細(xì)胞因子可以影響適應(yīng)性免疫細(xì)胞亞群的激活。T細(xì)胞是參與IBD發(fā)病機(jī)制適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞群，研究發(fā)現(xiàn)IL-36R主要在T細(xì)胞尤其是幼稚的CD4

T細(xì)胞中表達(dá)，并且IL-36激動(dòng)劑可以刺激誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞增殖并增強(qiáng)IL-2分泌

。在CD4

T細(xì)胞中，IL-36γ以MyD88和NF-κB p50依賴性方式促進(jìn)IL-23產(chǎn)生及T輔助細(xì)胞的分化。進(jìn)一步研究證明IL-36γ通過調(diào)節(jié)IL-2/STAT5和IL-4/STAT6信號傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)T輔助細(xì)胞9/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Th9/Treg)的平衡調(diào)節(jié)，并誘導(dǎo)CD4

T細(xì)胞的Th1分化從而促進(jìn)T細(xì)胞增殖

。在嚙齒檸檬酸桿菌結(jié)腸炎小鼠模型中還發(fā)現(xiàn)IL-36R信號傳導(dǎo)參與調(diào)節(jié)腸黏膜T細(xì)胞應(yīng)答

。

2.3.1.1 術(shù)后6周內(nèi)Harris髖關(guān)節(jié)功能評分 納入了6個(gè)研究，共305例(SuperPATH組131例，傳統(tǒng)入路組174例)，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，研究間異質(zhì)性較小 (I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)一Meta分析。結(jié)果顯示：SuperPATH組術(shù)后6周內(nèi)Harris評分優(yōu)于傳統(tǒng)入路組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=8.20，95%CI=6.25～10.15，P<0.00001)。見圖2。

腸道微生物組會(huì)影響?zhàn)つっ庖叻磻?yīng)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，研究發(fā)現(xiàn)相較于野生型小鼠，無菌小鼠在DSS處理后IL-36γ表達(dá)水平降低30倍左右，說明腸道微生物有助于IL-36γ在炎癥中的產(chǎn)生。此外，IL-36R信號傳導(dǎo)反過來也會(huì)影響微生物群。在IL-36R缺乏小鼠結(jié)腸組織中細(xì)菌數(shù)量增加，這表明在缺乏IL-36R信號傳導(dǎo)的情況下存在細(xì)菌易位

。最新一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，IL-36可能通過改變結(jié)腸黏膜細(xì)菌的豐度從而參與糖尿病等代謝性疾病的進(jìn)展

。由此可猜測，腸道微生物環(huán)境與IL-36信號傳導(dǎo)之間存在一定的相互作用關(guān)系，這一作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究探索。

2.1.1 IL-36在IBD中表達(dá)上調(diào):在腸道中IL-36R配體可以由上皮細(xì)胞和多種免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生。多項(xiàng)小鼠腸道炎癥模型的研究均發(fā)現(xiàn)了IL-36R激動(dòng)劑的表達(dá)上調(diào)，在IBD患者中也檢測到了IL-36α和IL-36γ的升高

。并且在葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)誘導(dǎo)的小鼠模型中IL-36α和IL-36γ升高水平不僅與IL-1β和IL-17A的水平相關(guān)，而且與結(jié)腸炎嚴(yán)重程度相關(guān)，提示IL-36信號傳導(dǎo)可能與腸道炎癥的免疫反應(yīng)相互關(guān)聯(lián)

。此外，在一項(xiàng)納入IBD患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性IBD患者結(jié)腸黏膜中IL-36Ra的表達(dá)升高最為顯著

。Scheibe等

還證實(shí)了在不同免疫細(xì)胞中IL-36的表達(dá)也不盡相同，IL-36γ主要在腸上皮細(xì)胞核中檢出，而IL-36α主要在巨噬細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)。

2.1.2 IL-36調(diào)節(jié)腸道炎癥:在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠中，IL-36給藥加重了小鼠結(jié)腸炎癥和黏膜損傷，而IL-36R缺乏的小鼠在DSS給藥后相較于野生型小鼠結(jié)腸炎癥明顯減輕，表明IL-36作為炎癥介質(zhì)參與IBD的致病機(jī)制

。Nishida等

通過IL-36α和IL-36γ在體外刺激人結(jié)腸上皮細(xì)胞誘導(dǎo)炎性趨化因子的產(chǎn)生也證明了IL-36的促炎作用。但Medina-Contreras等

研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過DSS誘導(dǎo)5 d然后用水喂養(yǎng)后，IL-36R缺乏小鼠的結(jié)腸黏膜損傷修復(fù)相較于野生小鼠明顯延遲，這表明IL-36通路在結(jié)腸損傷中具有一定的保護(hù)性作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)與中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的IL-22減少有關(guān)。既往研究

已證明，IL-36R激活后以MyD88依賴性方式誘導(dǎo)NF-κB和MAPKs的激活，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞誘導(dǎo)不同的促炎機(jī)制，可以推測IL-36在腸道炎癥期間的這種二分效應(yīng)可能與炎癥刺激、組織損傷程度以及炎癥持續(xù)時(shí)間有關(guān)。在炎癥刺激早期,IL-36主要通過增強(qiáng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生致病作用，而在后期調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞通過誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子如IL-22促進(jìn)腸上皮和黏膜修復(fù)的機(jī)制來保護(hù)宿主。相反，在慢性炎癥階段，IL-36主要呈致病性作用，并與纖維化密切相關(guān)，通過抑制IL-36R信號減輕慢性腸道炎癥程度及纖維化進(jìn)一步證明這一猜測

。

IBD病理過程中常伴隨著免疫反應(yīng)失衡和腸道菌群紊亂，最終導(dǎo)致腸上皮炎癥反應(yīng)失調(diào)和組織損傷，甚至發(fā)展為腸纖維化。IL-36不僅參與調(diào)節(jié)腸道炎癥和免疫反應(yīng)，還與腸道菌群、腸黏膜愈合和腸道纖維化也有著密切的聯(lián)系。

IL-36受體復(fù)合物是一種由IL-36受體(IL-36R)和共受體IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)組成的異二聚體

。當(dāng)活化后的IL-36的三種激動(dòng)劑與受體結(jié)合后，通過髓樣分化蛋白88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)依賴性方式激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor of kappa B，NF-κB)和激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)信號級聯(lián)途徑，從而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)和多種免疫反應(yīng)

。此外，IL-36還參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化成熟、非造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞的相互作用，并能夠誘導(dǎo)抗微生物肽、細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，尤其是誘導(dǎo)IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)

。因此，在局部組織如皮膚和腸道中，IL-36可以具有強(qiáng)烈的促炎作用。然而，IL-36Ra與IL-36R的結(jié)合會(huì)阻止上述IL-36激動(dòng)劑和受體的結(jié)合以及IL-1RAcP的募集，導(dǎo)致IL-36R均二聚化從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)

。IL-36Ra由基因IL-36RN編碼，其與IL-1Ra具有52%的同源氨基酸序列，均起受體拮抗劑的作用，通過類似于IL-1Ra抑制IL-1α和IL-1β的機(jī)制拮抗IL-36α、IL-36β和IL-36γ

。因此，先天性缺乏IL-1Ra將會(huì)導(dǎo)致IL-36激動(dòng)劑和拮抗劑之間的平衡失調(diào)，致使IL-36促炎活性不受控制而產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)甚至組織損傷，這正是 GPP患者病理過程發(fā)生的原因。

現(xiàn)在業(yè)內(nèi)使用的閃爍液主要是美國珀金埃爾默公司生產(chǎn)的PERMAFLUOR E+閃爍液（下文簡稱PE閃爍液）。PE閃爍液是專用于C-14樣品液體閃爍測量的，能夠有效減少樣品測量時(shí)的淬滅。根據(jù)廠商提供的PE閃爍液產(chǎn)品試劑安全數(shù)據(jù)，可以知道其主要成分為1,2,4-三甲苯，丙二醇甲醚，2,5-二苯基噁唑 （簡稱PPO）和 1,4-雙(2-甲基苯乙烯基)苯（簡稱 bis-MSB）。

2.5.1 IBD和腸纖維化：腸纖維化是腸道組織對于慢性炎癥和過度損傷的愈合反應(yīng)，其主要特征是間充質(zhì)細(xì)胞過度增殖和以膠原纖維為主的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)過度合成和異常沉積

。ECM主要由活化的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。多種細(xì)胞因子和趨化因子可驅(qū)動(dòng)成纖維細(xì)胞活化，其中TGF-β1被認(rèn)為是最有效的纖維化因子。在IBD中，異常激活的免疫細(xì)胞可以產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子和生長因子,如白介素、TGF-β、血小板生長因子等，在纖維化的進(jìn)展中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。腸道纖維化的不斷進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致腸壁增厚和不同程度的結(jié)構(gòu)性腸壁損傷，最終引起腸腔狹窄，這是CD和UC患者后期最嚴(yán)重的病理生理結(jié)果之一。

2.5.2 IL-36參與腸道纖維化進(jìn)展：IL-36和纖維化的關(guān)系在多種疾病中得到進(jìn)一步揭示。在心臟、肺和腎纖維化中觀察到IL-36介導(dǎo)T細(xì)胞的分化揭示了其調(diào)節(jié)炎癥和纖維化的機(jī)制，這可能涉及NLRP3炎癥小體和IL-23/IL-17免疫應(yīng)答途徑。IL-36R 還可以通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞中的成纖維因子和膠原蛋白重塑促進(jìn)組織纖維化

。在腸道組織中，Scheibe等

發(fā)現(xiàn)，IBD和纖維狹窄性CD患者的組織表達(dá)更高水平的IL-36α和膠原蛋白，并證明了激活I(lǐng)L-36R可以持續(xù)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的活化并產(chǎn)生ECM，提示IL-36R信號傳導(dǎo)可能在IBD腸道纖維化中發(fā)揮作用。隨后IBD小鼠模型進(jìn)一步證明，通過基因敲除IL-36R或使用抑制IL-36R活性的抗體可以阻止在野生型或未經(jīng)治療的對照組中觀察到的腸道纖維化進(jìn)程

。更重要的是，IL-36R抗體對于逆轉(zhuǎn)已建立的小鼠慢性腸道炎癥中的纖維化也表現(xiàn)出積極的效果，具體表現(xiàn)為組織纖維化評分的降低及膠原纖維的減少

。這一結(jié)果充分證實(shí)了用IL-36R抗體阻斷IL-36R可以減少纖維化并減少UC小鼠模型中活化成纖維細(xì)胞的數(shù)量。這些證據(jù)也顯示出IL-36R抑制劑作為治療慢性結(jié)腸炎小鼠模型中纖維狹窄的潛在治療價(jià)值

。

3 總結(jié)與展望

IL-36細(xì)胞因子作為IL-1超家族的一員，在調(diào)節(jié)腸道炎癥、免疫細(xì)胞、腸道微生物、黏膜愈合和纖維化方面具有重要的作用。其在腸黏膜纖維化過程中的研究進(jìn)展也預(yù)示著IBD治療更多的潛在研究方向。目前靶向IL-36通路的一種新型人源化單克隆抗體，Spesolimab已經(jīng)在潰瘍性結(jié)腸炎患者中完成了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并且顯示出良好的耐受性和安全性

。鑒于IL-36在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械膹?fù)雜作用，靶向IL-36是否真正有利于IBD的治療仍有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證明。

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