季秀海 陳艷琴 張海峰△

乳腺癌目前在中國女性惡性腫瘤中的發(fā)病率已占居首位[1],其中管腔上皮型(Luminal型)乳腺癌占60%以上，而內(nèi)分泌治療是其預(yù)防復(fù)發(fā)及長期生存的最重要的治療手段[2]，但同時伴隨而來內(nèi)分泌治療相關(guān)不良反應(yīng)特別是類圍絕經(jīng)期綜合征的困擾，其中潮熱、汗出等血管舒縮癥狀以及失眠是類圍絕經(jīng)期綜合征中最令人苦惱的癥狀，對患者生活質(zhì)量影響極大，目前已成為患者治療依從性差的主要原因[3]。因而減輕內(nèi)分泌治療的相關(guān)不良反應(yīng)，提高患者治療依從性，是保證內(nèi)分泌治療的關(guān)鍵?；诖?，本研究選取太倉市中醫(yī)醫(yī)院Luminal型乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療中出現(xiàn)類圍絕經(jīng)期綜合征的患者30例，采取針刺配合耳穴埋豆進行治療，取了較好的療效，并設(shè)立對照組進行療效對比觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月—2020年12月在太倉市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科門診及病房就診正在接受術(shù)后內(nèi)分泌治療并出現(xiàn)類圍絕經(jīng)期綜合征的乳腺癌患者60例作為研究對象，按隨機數(shù)字表法將其分為對照組及治療組，每組30例。對照組平均年齡(48.13±4.74)歲；參考美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)乳腺癌TNM分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期16例，Ⅲ期10例；接收內(nèi)分泌治療平均時間(8.03±3.56)個月。治療組平均年齡(48.30±4.62)歲；TNM分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期14例，Ⅲ期13例；接收內(nèi)分泌治療平均時間(7.43±3.18)個月。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)太倉市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(批號：太中倫理審(2018)第(027)號)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準符合2019年CSCO乳腺癌診療指南[4]中的乳腺癌診斷標準，且分子分型為Luminal型。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)婦科學》[5]中“經(jīng)斷前后諸癥”診斷標準。主癥：月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)；次癥：潮熱汗出、失眠多夢、乏力心慌等。

1.3 納入標準①符合上述中西醫(yī)診斷標準；②女性，體力狀況ECOG評分≤2分，預(yù)計生存期>6個月；③接受內(nèi)分泌治療3個月以上，且目前未同時接受其他抗腫瘤治療；④無溝通障礙，知曉本研究并自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準①合并其他腫瘤；②合并甲亢等內(nèi)分泌系統(tǒng)功能性障礙；③合并抑郁等精神疾??；④合并皮膚類疾病或皮膚破潰；⑤未按規(guī)定接受治療，無法判定療效。

1.5 方法對照組常規(guī)服用內(nèi)分泌治療藥物，他莫昔芬(揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，批號：18102011)口服給藥，每次10 mg，每天2次；阿那曲唑(揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，批號：18071811)口服給藥，每次1 mg，每天1次；來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：180908KG)口服給藥，每次2.5 mg，每天1次；谷維素(廣東恒健制藥有限公司生產(chǎn)，批號：18072612)口服給藥，每次10 mg，每天3次。

治療組在對照組治療基礎(chǔ)上接受針刺及耳穴壓豆治療，針刺穴位：下脘、氣海、百會、四神聰、復(fù)溜、陰郄、神門、命門，針刺以得氣為度，每3 d針刺1次；針刺間歇期予耳穴埋豆，取穴：神門、內(nèi)分泌，每穴每次按揉30次，每天按壓3次。

2組均治療療程8周，療程結(jié)束后進行療效評估。

1.6 觀察指標與療效判定標準

1.6.1 觀察指標改良Kupperman評分[6]：分別于治療前后進行改良Kupperman評分評定。評分內(nèi)容包括潮熱汗出、失眠、心悸、感覺異常、疲乏、肌肉關(guān)節(jié)痛等13項，各項癥狀的評分與基數(shù)乘積之和即為Kupperman評分，按照癥狀得分進行嚴重程度分級，輕度15～20 分，中度21～35 分，重度>35 分。血清性激素及血管舒張因子一氧化氮水平：對所有入組患者治療前及治療8周后清晨空腹抽取靜脈血進行血清性激素包括雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)檢測及一氧化氮(NO)水平檢測(對其中已絕經(jīng)及閉經(jīng)患者抽血時間不限定；對經(jīng)期仍規(guī)律患者于經(jīng)期結(jié)束后3 d抽血檢測)。

1.6.2 安全性監(jiān)測監(jiān)測2組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等；記錄不良事件及處理措施。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后改良Kupperman癥狀評分比較2組患者治療后改良Kupperman評分較治療前均有下降(P<0.05)，而治療組改良Kupperman評分較對照組下降更明顯(P<0.05)；且在潮熱汗出、失眠、心悸主要癥狀積分改善方面均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后改良Kupperman評分比較 (分，

2.2 2組患者治療前后性激素水平比較治療后，2組患者性激素水平較治療前差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后性激素水平比較 (例，

2.3 2組患者治療前后血清NO水平比較治療組治療后NO水平較治療前顯著升高(P<0.05)，且明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清NO水平比較

2.4 2組患者安全性監(jiān)測比較在治療期間，對照組和治療組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

隨著乳腺癌發(fā)病率的逐年升高和乳腺癌診療的規(guī)范化，越來越多的Luminal型乳腺癌術(shù)后患者開始接受長期的內(nèi)分泌治療。與此同時內(nèi)分泌治療后類圍絕經(jīng)期綜合征也越來越得到大家的關(guān)注，其中出現(xiàn)率最高癥狀為潮熱汗出，其機制與圍絕經(jīng)期綜合征相似，均與雌激素水平下降或藥物干預(yù)致有效雌激素受體結(jié)合后效應(yīng)下降，致下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞、多種神經(jīng)體液調(diào)節(jié)遞質(zhì)失衡、血管收縮舒張因子異常等相關(guān)[7，8]，目前激素替代治療(雌激素、孕激素)是治療緩解絕經(jīng)期相關(guān)潮熱獲益風險比最高且最有效的手段。但對乳腺癌患者而言，作為激素依賴型腫瘤，雌激素的補充無疑增加腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的潛在風險，因而尋求其他安全而有效的治療手段顯得尤為迫切。

“經(jīng)斷前后諸癥”與絕經(jīng)前后的生理特點密切相關(guān)，《素問·上古天真論》提出“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”，隨著女子年齡的增長，腎氣由盛漸衰，天癸漸少乃至衰竭則見“經(jīng)亂”甚至“閉經(jīng)”；肝腎同源，腎精虧虛則肝血化生不足，肝以血為體，以氣為用，體陰而用陽，陰不維陽，虛陽上越，則見“潮熱汗出”；水虧不能上制心火，心神不寧則“失眠多夢”“心悸”；憂慮日久，肝氣郁結(jié)，郁久而化火，火盛則陰傷，火愈熾而陰愈傷，陰愈虧則火愈熾，勢成惡性循環(huán)。因而中醫(yī)對該癥治法多集中在滋補肝腎、疏肝解郁及養(yǎng)陰清熱3個方面。近年來，已有大量文獻報道中醫(yī)中藥對乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱、失眠等類圍絕經(jīng)期綜合征的治療方面取得了良好療效，總體看來其總體治療與圍絕經(jīng)期綜合征治法無異[9]。但現(xiàn)代中藥藥理研究已明確指出某些補益肝腎類藥物如淫羊藿、仙茅、女貞子等因富含植物雌激素可與體內(nèi)雌激素受體結(jié)合而發(fā)揮類雌激素樣作用[10]，因而將此類中藥應(yīng)用于乳腺癌內(nèi)分泌治療患者可能并不合適，在臨床治療中也應(yīng)當注意監(jiān)測其激素水平變化，避免不必要的“誤傷”。以針灸代表中醫(yī)外治法，作為中醫(yī)走向世界“排頭兵”，也越來越得到國際主流醫(yī)學的重視，如2017年SABCS上發(fā)布的S1200的研究結(jié)果顯示：針灸治療可顯著降低絕經(jīng)后早期乳腺癌患者與芳香化酶抑制劑治療相關(guān)骨關(guān)節(jié)疼痛。同時亦有多項基礎(chǔ)研究探究了針刺調(diào)節(jié)乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱的分子機制可能與調(diào)節(jié)下丘腦內(nèi)促性腺激素釋放激素及其受體信號通路AC、PKA分子等相關(guān)[11，12]。耳穴埋豆作為無創(chuàng)外治法，其創(chuàng)傷小、接受度高，可以輔助毫針提高療效，同時減少就診次數(shù)，增加患者依從性，提高治療完成度。

研究結(jié)果顯示，2組患者治療前后改良Kupperman評分均有所下降，而治療組較對照組改善更明顯，在潮熱汗出、失眠、心悸主要癥狀積分改善方面均優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，且對患者性激素水平無明顯影響，同時對患者NO水平檢測顯示其可能通過促進血管舒張因子NO的生成緩解血管舒縮癥狀，但其確切機制尚需進一步研究。本研究治療乳腺癌內(nèi)分泌治療后類絕經(jīng)期綜合征，以調(diào)節(jié)氣機、燮理陰陽為本，佐以補虛退熱、寧心安神。方選腹部穴位下脘、氣海調(diào)理中氣進而調(diào)節(jié)陰陽氣機升降；百會居顛頂屬督脈，可通調(diào)任督，佐以四神聰圍刺，先以強刺激瀉法退熱止汗，后以捻轉(zhuǎn)補法調(diào)補虛損不足[13]；失眠病位在心，心主神志，選手少陰心經(jīng)原穴神門，配合元氣之根命門以交通心腎、寧心安神；同時配合治療潮熱盜汗經(jīng)驗穴復(fù)溜、陰郄加強退熱止汗之功；針刺間期以耳穴埋豆神門、內(nèi)分泌二穴行輔佐之功。本研究治法參照江蘇省中醫(yī)院盛燦若教授對熱潮紅類證[14]、失眠[15]等癥的治療經(jīng)驗，對于潮熱汗出一癥，盛老認為應(yīng)首辨虛實，并且指出以虛證居多，對于圍絕經(jīng)期女性失眠病機更為復(fù)雜，涉及多個臟腑，總責之于陰虛火旺，衛(wèi)強營弱，從而導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，陰陽氣血失衡而產(chǎn)生不寐。在治療時除了強調(diào)寧心安神之外，更需調(diào)暢氣機，平衡陰陽，調(diào)和營衛(wèi)。

綜上所述，針刺配合耳穴埋豆可以有效改善乳腺癌內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)潮熱汗出、失眠、心悸等類圍絕經(jīng)期綜合征患者的臨床癥狀，其療效明確且安全性高，值得進一步臨床推廣運用。后續(xù)擬對其確切機制進一步研究，并進行長期隨訪以探究本治法對乳腺癌內(nèi)分泌治療后類圍絕經(jīng)期綜合征遠期療效的影響，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。