范又琳,周詩(shī)喆,楊敏,陳穎

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科,山東 青島 266003)

痛風(fēng)發(fā)病的原因是尿酸水平升高超過(guò)尿酸單鈉(MSU)晶體形成的飽和點(diǎn)，表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)滑膜炎和嚴(yán)重疼痛發(fā)作，最終可能發(fā)展為關(guān)節(jié)損傷和畸形、慢性相關(guān)疼痛和皮下痛風(fēng)石沉積。過(guò)去50年中，痛風(fēng)的全球負(fù)擔(dān)是巨大的[1]。痛風(fēng)和高尿酸血癥都已成為需要迅速解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。痛風(fēng)石是由于尿酸鹽結(jié)晶沉積于人體組織，引起慢性炎癥及纖維組織增生形成的結(jié)石，近年來(lái)其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。痛風(fēng)石多發(fā)生于拇趾的第一跖趾關(guān)節(jié)，以及指、腕、肘及膝關(guān)節(jié)等關(guān)節(jié)處[3]。痛風(fēng)石形成的危險(xiǎn)因素主要包括年齡、性別、遺傳易感性、血尿酸水平、疾病病程、是否合并代謝綜合征、生活方式及藥物等因素[4]。然而，關(guān)于痛風(fēng)石病人的臨床特征和危險(xiǎn)因素的調(diào)查研究目前還有所缺乏。因此，本文回顧性分析了2016—2021年就診于我院山東省痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心的痛風(fēng)病人的臨床資料，對(duì)是否并發(fā)痛風(fēng)石病人的臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并探討痛風(fēng)石發(fā)生的危險(xiǎn)因素，旨在為預(yù)防痛風(fēng)石的發(fā)生提供依據(jù)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2016年11月—2021年4月首次到我院痛風(fēng)門診就診的中國(guó)痛風(fēng)病人的臨床資料。按照痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)最終納入2 290例男病人。根據(jù)病人第一次就診時(shí)是否有痛風(fēng)石分為無(wú)痛風(fēng)石組(對(duì)照組)和有痛風(fēng)石組(觀察組)。本研究方案經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均提供書面同意。

1.2 研究方法

1.2.1病史采集和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 對(duì)兩組病人的一般資料及人口學(xué)信息進(jìn)行采集，包括身高、體質(zhì)量、吸煙及飲酒史等，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。采集病人空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)三酰甘油、總膽固醇、血糖、肌酐、尿酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn)和分組依據(jù) 所納入病人均符合《2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)、歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(ACR/EULAR)痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]，參照該標(biāo)準(zhǔn)將所有病人分為有痛風(fēng)石組(觀察組，588例)和無(wú)痛風(fēng)石組(對(duì)照組，1 702例)。同時(shí)，按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)分為如下亞組。根據(jù)《1999年世界衛(wèi)生組織/國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)治療指南》[6]，分為高血壓組(928例)和非高血壓組(1 362例)；根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[7]，以空腹血糖<6.1 mmol/L為血糖正常組(1 876例)，6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L為高糖血癥組(293例)，空腹血糖≥7.0 mmol/L為糖尿病組(121例)；根據(jù)《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》[8]，以BMI<24 kg/m2為正常組(419例)，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重組(1 024例)，BMI≥28 kg/m2為肥胖組(847例)；根據(jù)慢性腎臟疾病(CKD)分期標(biāo)準(zhǔn)[9]，以腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)為腎功能中重度受損組(49例)，60≤eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)為腎功能輕度受損組(917例)，eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)為腎功能正常組(1 324例)；根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[10]，以三酰甘油≥1.7 mmo/L為高三酰甘油血癥組(1 156例)，而<1.7 mmo/L為非高三酰甘油血癥組(1 134例)，以膽固醇≥5.2 mmol/L為高膽固醇血癥組(807例)，而<5.2 mmol/L為非高膽固醇血癥組(1 483例)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人基線資料相關(guān)指標(biāo)比較

觀察組病人的年齡、收縮壓、舒張壓、血肌酐、尿素氮、總膽固醇、空腹血糖、血尿酸和病程等均大于對(duì)照組，差異均有顯著意義(t=-7.836～-3.844，Z=-13.146，P<0.05)；eGFR小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.489，P<0.05)。而兩組病人的BMI、三酰甘油、吸煙飲酒史等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組病人一般資料相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 兩組病人合并代謝性疾病的比較

觀察組病人合并高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病/高糖血癥所占比均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.760～31.565，P<0.05)；而腎功能輕度/中重度受損所占比均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=59.478，P<0.05)。兩組病人超重/肥胖和高三酰甘油血癥的構(gòu)成比比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組研究對(duì)象合并代謝相關(guān)疾病比較(例(χ/%))

2.3 痛風(fēng)石發(fā)生危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

將年齡、血尿酸、病程以中位數(shù)分為兩組，以是否有痛風(fēng)石為因變量，分別以年齡、高血壓、空腹血糖、BMI、eGFR、尿酸、高三酰甘油血癥、高膽固醇血癥、吸煙、飲酒和病程等因素為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓、空腹高糖血癥及糖尿病、高尿酸血癥、高膽固醇血癥、長(zhǎng)病程、腎功能輕度及中/重度受損等是痛風(fēng)石發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。將單因素Logistic回歸分析中P<0.1的變量及臨床中認(rèn)為影響血尿酸水平的BMI分組作為自變量，采用進(jìn)入法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓、空腹血糖、eGFR、尿酸、病程等因素是痛風(fēng)石發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。其中：高年齡組比低年齡組出現(xiàn)痛風(fēng)石的風(fēng)險(xiǎn)增加50.0%(OR=1.500，95%CI=1.188～1.893)；高血壓組增加60.7%(OR=1.607，95%CI=1.306～1.977)；高尿酸血癥組增加62.7%(OR=1.627，95%CI=1.300～2.035)；病程長(zhǎng)組增加186.5%(OR=2.865，95%CI=2.305～3.561)；高糖血癥組增加60.4%(OR=1.604，95%CI=1.198～2.146)，糖尿病組增加129.3%(OR=2.293，95%CI=1.502～3.501)；腎功能中/重度受損組增加147.9%(OR=2.479，95%CI=1.300～4.730)，腎功能輕度受損組增加27.2%(OR=1.272，95%CI=1.022～1.585)。見表4。

表3 痛風(fēng)石發(fā)生危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析

續(xù)表3

表4 痛風(fēng)石發(fā)生危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

在痛風(fēng)病人中，有部分病人隨著病程進(jìn)展可形成痛風(fēng)石。近年來(lái)的流行病學(xué)研究顯示，痛風(fēng)患病率呈上升趨勢(shì)[11-13]，2000—2014年中國(guó)痛風(fēng)患病率上升至1.1%[14]。痛風(fēng)石為一種慢性肉芽腫性病變，其中心是MSU晶體，周圍分布著單核和多核巨噬細(xì)胞，外層由致密的結(jié)締組織包裹。組成痛風(fēng)石的蛋白質(zhì)成分包括與適應(yīng)性免疫相關(guān)的蛋白質(zhì)，如免疫球蛋白和補(bǔ)體因子、炎癥蛋白、結(jié)締組織和基質(zhì)蛋白、載脂蛋白和組蛋白等[15]。痛風(fēng)石不僅使人體罹患部位外觀畸形、關(guān)節(jié)受破壞及活動(dòng)受限，而且給病人心理健康造成嚴(yán)重的影響，從而影響其正常的工作和生活[16]。痛風(fēng)石形成的相關(guān)因素主要包括尿酸鹽溶液中各離子濃度、環(huán)境溫度、尿酸鹽溶液酸堿度、結(jié)締組織因子與蛋白質(zhì)、中性粒細(xì)胞胞外網(wǎng)狀陷阱等[15]。目前，關(guān)于痛風(fēng)石發(fā)生的危險(xiǎn)因素研究較少，還不是很明確，因此本研究對(duì)痛風(fēng)石病人的臨床特征及其發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討。

本文研究結(jié)果顯示，與無(wú)痛風(fēng)石病人比較，痛風(fēng)石病人的年齡、收縮壓、舒張壓、eGFR、尿素氮、總膽固醇、血尿酸、空腹血糖、病程等指標(biāo)均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有痛風(fēng)石病人的年齡更大，收縮壓和舒張壓更高，eGFR更低，尿素氮水平更高，總膽固醇、血尿酸、空腹血糖水平更高，病程更長(zhǎng)。LU等[16]研究表明，eGFR和病程是與痛風(fēng)石罹患關(guān)節(jié)數(shù)量獨(dú)立相關(guān)的主要因素。通過(guò)單因素分析，盡管年齡、高血壓和高脂血癥等其他因素在是否罹患痛風(fēng)石的病人之間存在顯著差異，并且年齡與患有痛風(fēng)石的關(guān)節(jié)數(shù)量相關(guān)，當(dāng)eGFR和病程被納入回歸模型時(shí)，這些因素與痛風(fēng)石罹患關(guān)節(jié)數(shù)量沒(méi)有獨(dú)立的相關(guān)性。MA等[17]研究表明，痛風(fēng)石組的收縮壓、舒張壓、血尿酸、肌酐、病程和受累關(guān)節(jié)數(shù)量等顯著高于非痛風(fēng)石組；而痛風(fēng)石組的發(fā)病年齡和肌酐清除率則顯著低于非痛風(fēng)石組；但兩組之間的空腹血糖、血清三酰甘油或膽固醇水平?jīng)]有顯著差異。這與本文的研究結(jié)論基本一致。

本文研究結(jié)果也顯示，有痛風(fēng)石病人合并高血壓、高糖血癥、腎功能不全和高膽固醇血癥等的比例更高。目前的研究也表明，罹患痛風(fēng)石與腎功能的進(jìn)行性下降相關(guān)[18]。過(guò)量的尿酸鹽結(jié)晶會(huì)加重腎臟負(fù)荷，導(dǎo)致腎功能受損，而慢性腎臟病本身又是痛風(fēng)石的危險(xiǎn)因素[18-19]。

本文對(duì)有無(wú)痛風(fēng)石病人的性別、年齡、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、BMI、eGFR、血尿酸、三酰甘油、膽固醇、吸煙、飲酒、病程等因素進(jìn)行單因素及多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、高血壓、高糖血癥及糖尿病、高尿酸血癥、高膽固醇血癥、病程長(zhǎng)、腎功能輕度及中/重度受損等因素是痛風(fēng)石發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)以上因素進(jìn)行積極控制，或可以避免痛風(fēng)石發(fā)生。此外，與痛風(fēng)石發(fā)生相關(guān)的因素還有很多。如有研究結(jié)果顯示，痛風(fēng)石的形成與次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、SLC2A9和TGF-β1等基因有關(guān)，提示痛風(fēng)石的形成可能與遺傳有關(guān)[20-22]。還有性別、免疫細(xì)胞及炎癥因子、生活方式、藥物等因素也與痛風(fēng)石的發(fā)生有關(guān)[23-25]。如有研究結(jié)果顯示，3個(gè)月內(nèi)每周至少攝入15 mg強(qiáng)的松與病人痛風(fēng)石的形成有關(guān)，在存在高血壓、腎功能損害和血清肌酐水平升高的情況下，使用類固醇會(huì)混淆每個(gè)因素帶來(lái)的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)[26]。

痛風(fēng)作為一種代謝性疾病，其發(fā)生與多種因素相關(guān)，痛風(fēng)治療的主要目標(biāo)是將血尿酸濃度控制在目標(biāo)水平，減少痛風(fēng)發(fā)作頻次，避免痛風(fēng)石以及其他并發(fā)癥的發(fā)生[27-28]。本文比較了是否罹患痛風(fēng)石病人臨床特征的差異，提示應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注病人的血壓、空腹血糖、腎功能、血尿酸和血脂水平等因素[29-31]。痛風(fēng)石的形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，與多種因素相關(guān)。痛風(fēng)石的形成可嚴(yán)重影響病人的工作、生活質(zhì)量甚至壽命[32]。其中，血尿酸水平是痛風(fēng)石形成的重要因素，血尿酸水平控制達(dá)標(biāo)后，痛風(fēng)石發(fā)生、痛風(fēng)急性復(fù)發(fā)等事件將大大減少[33-34]。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)痛風(fēng)石的病人應(yīng)積極進(jìn)行治療，盡可能減少痛風(fēng)石對(duì)病人外觀、活動(dòng)及生活的影響，避免致畸致殘的結(jié)果。對(duì)于尚未出現(xiàn)痛風(fēng)石的病人，應(yīng)努力控制相關(guān)危險(xiǎn)因素，進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式指導(dǎo)，做好病人健康教育，提高病人依從性，定期隨訪，盡早進(jìn)行干預(yù)，避免或延緩?fù)达L(fēng)石出現(xiàn)，盡可能避免痛風(fēng)石的發(fā)生及對(duì)病人的影響。