邱鵬飛,王永勝
山東省腫瘤防治研究院(山東省腫瘤醫(yī)院),山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院),山東 濟南250117
作為乳腺癌重要的預后指標之一,區(qū)域淋巴結(jié)狀況可以指導分期和輔助治療策略的制定,因此區(qū)域淋巴結(jié)精準診斷與個體化處理始終是乳腺癌研究的熱點。腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node,ALN)和內(nèi)乳淋巴結(jié)(internal mammary lymph node,IMLN)同是乳腺淋巴引流的“第一站”淋巴結(jié),均有獨立的預后意義[1-2],聯(lián)合ALN和IMLN分期可以為乳腺癌的區(qū)域淋巴結(jié)分期、預后評估及術(shù)后輔助全身/局部區(qū)域治療方案的確定提供更可靠的依據(jù)。20世紀90年代,乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymph node biopsy,SLNB)成為乳腺外科領域里程碑式的進展。目前,腋窩SLNB已成為臨床ALN陰性患者的標準腋窩處理模式,內(nèi)乳SLNB(internal mammary SLNB,IM-SLNB)微創(chuàng)評估IMLN轉(zhuǎn)移的循證醫(yī)學證據(jù)也在逐漸積累,早期乳腺癌的區(qū)域處理在升降階梯的不斷平衡和優(yōu)化下逐漸走向精準。
乳房淋巴引流包括淺表和深部淋巴網(wǎng),乳頭乳暈區(qū)、皮內(nèi)、皮下等淺表淋巴管網(wǎng)只引流到ALN,起始于腺泡深部的淋巴管穿過腺體組織可以引流到ALN和IMLN,乳腺淺表淋巴網(wǎng)與可以引流到內(nèi)乳區(qū)的深部淋巴網(wǎng)無交通支。Chagpar等[3]對3 961例患者的多中心研究顯示,將示蹤劑注射在乳腺不同部位的腋窩SLNB成功率和假陰性率差異均無統(tǒng)計學意義。基于腋窩前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)的引流模式,Cong等[4]提出了內(nèi)乳SLN同樣是接受整個乳腺腺體淋巴引流的假說,將核素和熒光示蹤劑注射到不同象限的腺體可以定位至相同的內(nèi)乳SLN。Cao等[5]將99mTc-低分子右旋糖酐注射到乳腺腺體后立即行單光子發(fā)射計算機體層成像(single photon emission computed tomography,SPECT)/計算機體層成像(computed tomography,CT)動態(tài)顯像,觀察到示蹤劑由注射點向第一站IMLN引流,并由此淋巴結(jié)向次級IMLN逐級引流,進一步證實了內(nèi)乳SLN的概念。乳腺癌淋巴引流模式的一系列研究改變了SLN的概念:從最初的接受腫瘤部位的淋巴引流,到現(xiàn)在的腋窩SLN是引流整個乳腺器官、內(nèi)乳SLN是引流整個乳腺腺體的第一站淋巴結(jié);基于這一概念的轉(zhuǎn)變可以個體化設計示蹤劑注射部位,由此促進了SLNB的推廣應用。
腋窩外科手術(shù)的目的主要是改善患者生存、增加局控率和提供分期。在優(yōu)效全身治療和精準放射治療的大背景下,區(qū)域外科處理對患者生存和局控率的貢獻日趨降低,對患者預后及輔助全身治療策略的影響也逐漸減少。但在分子分型時代,隨著全身治療效果的不斷提高,合理的乳腺癌局部區(qū)域控制可以轉(zhuǎn)化為生存的獲益。Poortmans[6]于2014年提出了乳腺癌局部區(qū)域控制新理念:乳腺癌局部區(qū)域控制應該綜合考慮乳腺腫瘤遠處轉(zhuǎn)移風險、全身治療的效果與不良反應以及局部區(qū)域治療(手術(shù)/放療)的效果與不良反應。在新的全身輔助治療理念和局部區(qū)域控制理念背景下,通過SLNB初步了解患者的區(qū)域淋巴結(jié)分期,結(jié)合乳腺原發(fā)腫瘤大小和分子分型確定輔助全身治療策略、對腋窩低腫瘤負荷患者采用放療替代腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection,ALND),區(qū)域處理可以在保證腫瘤安全性的前提下,最大程度地保障患者的生活質(zhì)量。
乳腺癌外科治療經(jīng)歷100多年的發(fā)展,腋窩處理的理念已經(jīng)發(fā)生很大的變化。1894年Halsted等首次報道了乳腺癌根治術(shù),ALND成為隨后近100年乳腺癌標準的腋窩處理模式。Halsted時代ALND的目的是改善患者生存和增加局控率,但同時也伴隨較多的淋巴水腫、感覺缺失、活動受限和脈絡綜合征等并發(fā)癥。自1993年Krag等[7]提出乳腺癌SLN概念后,乳腺癌的ALN診療開始邁向微創(chuàng)時代,乳腺癌外科治療的理念從最大的、可耐受的局部區(qū)域處理轉(zhuǎn)向最小的、有效的局部區(qū)域處理;SLNB替代ALND的適應人群也在不斷擴展;在系統(tǒng)治療和放射治療的有效支持和補充下,乳腺癌ALN區(qū)域處理模式正以“降階梯”趨勢發(fā)展。
循證醫(yī)學Ⅰ類證據(jù)支持SLNB是一種微創(chuàng)、準確和安全的腋窩分期技術(shù)。NSABP-B32、ALMANAC和米蘭臨床試驗奠定了SLNB在臨床ALN陰性(cN0)早期乳腺癌患者中的地位,證實其在SLN陰性患者中可以安全替代ALND,顯著降低相關(guān)并發(fā)癥[8-10]。2005年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)SLNB指南(ASCO SLNB指南)首次認可了SLNB在ALN分期中的價值[11],推薦SLNB作為cN0患者的標準腋窩處理模式,SLN陰性患者可以安全免除ALND。
既往SLN陽性患者均推薦行ALND,這一觀點在過去20年間發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變,尤其是對于SLN低腫瘤負荷的患者。IBCSG 23-01、ACOSOG Z0011和AMAROS等試驗為SLN微轉(zhuǎn)移乃至1~ 2枚宏轉(zhuǎn)移的腋窩低腫瘤負荷患者豁免ALND提供了證據(jù)支持[12-14]。盡管IBCSG 23-01[12]和ACOSOG Z0011試驗[13]中豁免ALND患者均不接受單獨的腋窩放療,但絕大多數(shù)患者接受輔助全身治療和全乳放療,這一點尤為重要,因為腋窩控制也將從全身治療和全乳放療中獲益。IBCSG 23-01試驗SLNB組中未接受局部區(qū)域干預的患者(乳房切除無放療、保乳手術(shù)僅術(shù)中放療)同側(cè)腋窩復發(fā)風險仍高達4.48%,提示SLN低腫瘤負荷患者仍需區(qū)域控制[15]。另外,基于Z0011試驗結(jié)果部分放療專家推薦1~ 2枚SLN陽性保乳患者僅行全乳放療,但該試驗并未解答這部分患者最佳放療策略的問題,因此區(qū)域淋巴結(jié)照射仍然是目前合理選擇之一。對于乳房切除手術(shù)患者,由于前瞻性隨機臨床試驗納入的數(shù)據(jù)有限,且均來自為保乳手術(shù)患者設計的臨床試驗,目前的循證醫(yī)學證據(jù)尚不足以支持SLN低腫瘤負荷(包括微轉(zhuǎn)移)患者接受乳房切除術(shù)同時免除ALND和腋窩放療。
20世紀70~80年代有關(guān)cN0患者ALND對比腋窩放療的前瞻性隨機臨床試驗——NSABP B04試驗[16](1971—1974年,1 079例乳房切除患者,中位隨訪25年)及法國居里研究所試驗[17](1982—1987年,658例保乳手術(shù)患者,中位隨訪15年)顯示,腋窩放療和ALND長期生存差異無統(tǒng)計學意義,區(qū)域控制率相似,并發(fā)癥更少;但腋窩放療并未成為該類患者的標準腋窩處理模式,主要原因在于SLNB應用于臨床之前,ALND的目的不僅是治療(強化區(qū)域控制和改善生存),更重要的是獲取ALN轉(zhuǎn)移信息以制定輔助治療策略,且上述兩項研究中全身治療的不足(低于10%)與現(xiàn)行臨床實踐相去甚遠,因此ALND在當時仍是乳腺癌患者的標準腋窩處理模式。AMAROS試驗[14]隨訪10年結(jié)果顯示,腋窩放療組和ALND組腋窩復發(fā)率僅為1.82%和0.93%,兩組的局部復發(fā)率、無病生存率(disease-free survival,DFS)和總生存率(overall survival,OS)差異均無統(tǒng)計學意義,但腋窩放療組的上肢淋巴水腫發(fā)生率顯著低于ALND組。實際上,不僅是在1~ 2枚SLN陽性患者中,即使SLN陽性數(shù)≥3枚,腋窩放療和ALND仍然是等效的,因此兩種腋窩治療策略都可作為該類患者的選擇,腋窩放療應成為優(yōu)選策略。
NST最初是為了服務于局部區(qū)域處理,以達到降期手術(shù)的目的;不僅可使乳腺原發(fā)腫瘤降期以增加保乳手術(shù)機會,也可使40%~ 70%的ALN陽性患者降期為陰性。隨著SLNB在cN0患者的ALN分期中取得巨大成功,可否將其應用于NST后ALN降期患者越來越受到關(guān)注,如能對這部分患者免除ALND防止并發(fā)癥,則可使乳腺癌患者自NST的獲益最大化。與初始手術(shù)SLNB相比,NST后SLNB循證醫(yī)學證據(jù)級別偏低、臨床實踐中仍存在許多問題需要解決:cN0患者NST與SLNB的時機、臨床ALN陽性(cN+)患者經(jīng)NST轉(zhuǎn)為ycN0后SLNB的假陰性閾值設定、準確性及豁免ALND的腫瘤安全性。
cN0患者NST與SLNB的時機曾備受關(guān)注,原因在于不同分子分型乳腺癌患者NST后腋窩病理學完全緩解(pathological complete response,pCR)率差異有統(tǒng)計學意義[18],2021年之前的SLNB指南與專家共識要求NST后SLN陽性患者均需行ALND,而初始手術(shù)患者1~ 2枚SLN陽性可以參考ACOSOG Z0011和AMAROS試驗模式有條件地避免ALND。這一觀點在2021年St.Gallen專家共識中發(fā)生轉(zhuǎn)變,多數(shù)專家認可初始cN0患者NST后1枚SLN宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移或孤立腫瘤細胞可考慮腋窩放療替代ALND[19]。在此之后,國內(nèi)外SLNB指南與專家共識推薦首選NST后SLNB;需要明確初始腋窩分期指導NST治療方案時,亦可選擇NST前SLNB,這部分患者如僅有1~ 2枚SLN陽性可考慮腋窩放療替代ALND[20]。
規(guī)范、準確的SLNB對初始cN1患者NST降期后腋窩處理有重要意義。ACOSOG Z1071試驗[21]和SENTINA試驗[22]顯示cN+乳腺癌患者NST后SLNB成功率,特別是假陰性率仍不能滿足臨床需求。由于NST后殘留腫瘤對化療和靶向治療耐藥,可能也對輔助放療不敏感,因而具有更高的復發(fā)風險;另外,輔助強化全身治療可以顯著改善NST后未達到pCR患者的預后,NST后的放療適應證和區(qū)域淋巴結(jié)靶區(qū)設計也部分地依賴對NST療效的準確評價;因此,對cN+患者NST后的SLNB,我們可能需要設定遠低于10%的假陰性率閾值。
一項納入20項研究2 217例患者的meta分析[23]顯示:cN+患者NST降期后SLNB成功率為89%,假陰性率為17%(<3枚和≥3枚SLN分別為22%和8%);使用碘125粒子標記ALN并于術(shù)中檢出(marking ALN with radioactive iodine seed,MARI)的成功率為97%,假陰性率為7%;聯(lián)合SLNB和標記夾技術(shù)的靶向腋窩淋巴結(jié)清除(targeted axillary dissection,TAD)成功率為100%,假陰性率為2%~ 4%。MSKCC[24]入組610例cT1-3N1M0患者,如NST后使用雙示蹤技術(shù)(核素+染料)檢出≥3枚SLN且病理學檢查陰性(未要求使用標記夾)則免除ALND,234例免除ALND患者中僅1例(0.4%)拒絕放療患者發(fā)生同側(cè)ALN復發(fā)同時局部復發(fā)(中位隨訪40個月)。有研究[25]回顧性分析688例接受NST的cT1-3N0-2M0患者,未采用TAD技術(shù)、不要求≥3枚SLN;NST后ycN0患者SLN陰性不行ALND,腋窩放療亦非必需;222例cN1/2患者NST后降期為ycN0,中位SLN數(shù)為2枚,74.3%的患者SLN少于3枚;123例SLN陰性患者免行ALND,中位隨訪9.2年僅有2例(1.6%)腋窩復發(fā)。因此,通過改善外科SLNB技術(shù),如使用TAD技術(shù)(不要求SLN檢出數(shù)目)、聯(lián)合雙示蹤技術(shù)和檢出≥3枚SLN有助于降低SLNB假陰性率,目前的單中心研究證據(jù)支持在保證SLNB質(zhì)量(標記夾技術(shù))和(或)數(shù)量(雙示蹤和≥3枚SLN)的前提下,初始cN1患者NST降期后SLNB可以替代ALND。cN1患者NST后SLN仍然陽性者ALND仍是最佳選擇,是否可以嘗試有條件地免除ALND,我們期待Alliance A11202等前瞻性隨機臨床試驗給予解答。
盡管SLNB是乳腺癌微創(chuàng)的腋窩分期技術(shù),但仍存在一定的創(chuàng)傷性及并發(fā)癥,其術(shù)后18個月內(nèi)出現(xiàn)上肢淋巴水腫及感覺異常的比例可達7.0%和8.7%[26]。除了導管原位癌(ductal carcinomainsitu,DCIS)、預防性乳房切除患者不需要腋窩處理以外,2019年St.Gallen專家共識提出年齡>70歲的cT1N0/luminal A擬接受內(nèi)分泌治療/有伴發(fā)疾病患者,可考慮豁免SLNB等腋窩處理。盡管免除SLNB對患者生存[OS、DFS、乳腺癌特異性死亡率(breast cancer-specific mortality,BCSM)]沒有影響,同時可以顯著降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥,但其與局部復發(fā)風險增加相關(guān);因此,豁免腋窩處理的選擇應與患者的伴發(fā)疾病和死亡風險相平衡。
隨著術(shù)前影像學診斷準確性的提升,篩選出部分早期臨床ALN陰性患者豁免腋窩手術(shù)是否可以有相似的預后,我們期待SOUND、BOOG 2013-08、INSEMA、NAUTILUS和SOAPET等前瞻性隨機臨床試驗給予解答。另外,NST患者如初始腫瘤負荷較低(cT1-2N0)且分子分型為HER2陽性/三陰性,同時乳房原發(fā)灶達pCR,其ALN non-pCR風險不足2%[27],臨床上是否可以接受該亞組患者免除腋窩手術(shù),從而完全保留腋窩功能,仍然需要權(quán)衡手術(shù)并發(fā)癥、局部復發(fā)風險和對輔助治療決策的影響及前瞻性臨床試驗的證據(jù)支持[28]。
SLNB時代,1~ 2枚SLN陽性豁免ALND已成為臨床ALN陰性早期乳腺癌患者腋窩標準處理模式,但也使我們無法對ALN轉(zhuǎn)移狀況進行全面完整的評估。精準醫(yī)學時代,Oncotype DX21基因和MammaPrint70基因等多基因檢測可以準確地預測HR+/HER2-早期乳腺癌患者的復發(fā)風險,其在1~ 3枚ALN陽性患者中避免化療正在推廣應用。根據(jù)RxPONDER試驗的納入標準,SLN陽性的患者不強制要求ALND,且腋窩手術(shù)方式不會影響患者的iDFS,這提示Oncotype DX可能適用于1~ 2枚SLN陽性未行ALND患者。但同時我們應該注意到,RxPONDER試驗中1~ 2枚SLN陽性未行ALND患者占比為37.4%,對于可能存在3枚以上ALN轉(zhuǎn)移的患者(既往研究顯示15%的1~ 2枚SLN陽性患者的ALN總轉(zhuǎn)移數(shù)目>3),由于3枚以上ALN轉(zhuǎn)移的患者絕對占比太低(37.4%×15%=5.6%)、導致統(tǒng)計學效力不足以檢測到具有顯著性意義的差異。因此,多基因模型更需要適應人群的精準預測。Bi等[29]通過中國多中心數(shù)據(jù)庫構(gòu)建了1~ 2枚SLN陽性未行ALND患者總ALN轉(zhuǎn)移個數(shù)≤3枚的預測模型,有助于篩選出該部分患者中適宜進行多基因檢測以豁免化療的人群。SLNB與精準醫(yī)學時代,多基因檢測和ACOSOG Z0011/AMAROS標準的結(jié)合,不僅可以使腋窩區(qū)域處理降階梯,還可以使全身治療降階梯,從而實現(xiàn)精準的區(qū)域處理與輔助全身治療的雙降階梯。
我們對乳腺癌腋窩處理已經(jīng)趨于個體化,針對IMLN的處理也經(jīng)歷了激進處理-完全忽略-重新評估-精準處理的演變過程:20世紀40~50年代乳腺癌擴大根治術(shù)時期,針對IMLN的局部處理理念為最大限度的外科干預,但在缺乏有效全身治療支持的時代背景下,增加創(chuàng)傷的IMLN清除術(shù)并未改善預后。隨著乳腺癌改良根治術(shù)和保乳手術(shù)逐漸興起,IMLN漸漸淡出了外科醫(yī)師的手術(shù)野。近年來,在優(yōu)效全身治療和精準放療支持下,IMLN的微創(chuàng)診斷和精準處理再次受到關(guān)注。
1952年,Carey和Kirlin首次報道了乳腺癌擴大根治術(shù),但該術(shù)式在增加損傷的同時并未顯著改善患者的OS,主要原因在于當時乳腺癌患者缺乏有效的全身治療支持,使得針對IMLN的局部區(qū)域處理未能轉(zhuǎn)化成遠期生存獲益。目前乳腺癌的全身治療已經(jīng)進入分子分型時代,對多數(shù)患者而言,優(yōu)效的全身治療能夠降低遠處轉(zhuǎn)移導致的死亡風險,但更重要的是全身治療之后合理的局部區(qū)域處理,這對患者的生存獲益有更大作用,因此IMLN的局部區(qū)域處理能否轉(zhuǎn)化成生存獲益需要我們重新考量。胸腔鏡技術(shù)在乳腺癌領域的應用為IMLN清掃術(shù)提供了新的途徑[30],能夠以較小的損傷評估IMLN狀況、切除范圍更廣,可能有助于進一步優(yōu)化腫瘤分期、預后評估和治療方案的選擇。但是,在所有早期乳腺癌患者中開展雙腔管麻醉、進行胸腔鏡手術(shù)會限制其臨床推廣應用。
20世紀末的多項研究顯示,局部區(qū)域(包括IMLN)放療可以改善乳腺癌患者生存,EORTC 22922/10925試驗[31]分析Ⅰ~ Ⅲ期乳腺癌患者術(shù)后內(nèi)乳和鎖骨上內(nèi)側(cè)淋巴結(jié)放療的生存結(jié)局,15年研究結(jié)果顯示,內(nèi)乳和鎖骨上內(nèi)側(cè)淋巴結(jié)放療可以顯著降低乳腺癌死亡和乳腺癌復發(fā)風險,但對OS、DFS和遠端無病生存期無顯著改善。對比French[32]、MA.20[33]和DBCG-IMN試驗[34]的研究結(jié)果(表1),隨著有效全身治療的實施和IMLN轉(zhuǎn)移風險的增高,患者更可能由IMLN放療獲益?;谏鲜龃笮团R床試驗結(jié)果的陸續(xù)發(fā)布,2016年起NCCN指南在IMLN照射方面也進行了相應更新,無論接受乳房切除還是保乳手術(shù),≥4枚ALN陽性的患者均推薦IMLN-RT(Ⅰ類證據(jù))、1~ 3枚ALN陽性者強烈考慮IMLNI(ⅡA類證據(jù))。
表1 IMLN放療的生存獲益Tab.1 Survival benefit of IMLN radiotherapy
但國際上放射腫瘤學家對于乳腺癌IMLN照射(IMLN radiotherapy,IMLN-RT)的態(tài)度不盡相同。一項比較不同國家指南IMLN-RT標準的研究顯示,48 095例接受輔助放療的英國乳腺癌患者中滿足不同國家IMLN-RT標準的比例:英國皇家放射學會為13%,英國NIH為18%,德國為32%,愛爾蘭為56%,美國為59%[35]。
SLNB在乳腺癌外科領域具有里程碑式的意義,IM-SLNB可能以最小的風險評估IMLN狀況并進一步完善乳腺癌的淋巴結(jié)分期。雖然第6版美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)指南就已經(jīng)開始納入IM-SLNB概念,但應否常規(guī)開展IM-SLNB仍存在很大爭議。通過分析既往乳腺癌IM-SLNB相關(guān)研究發(fā)現(xiàn):一方面,常規(guī)核素示蹤技術(shù)內(nèi)乳SLN顯像率很低(平均13%,0%~ 37%);另一方面,目前絕大多數(shù)IM-SLNB臨床研究仍然沿用腋窩適應證(僅在cN0患者中實施),較低的內(nèi)乳轉(zhuǎn)移率(8%~15%)導致其對淋巴結(jié)分期、局部區(qū)域/系統(tǒng)治療決策的影響很小,顯著降低了臨床應用價值。Qiu等[36]通過改良核素示蹤劑注射技術(shù)(乳暈周邊腺體內(nèi)、大體積、超聲引導)較傳統(tǒng)注射技術(shù)顯著提高了內(nèi)乳SLN顯像率(70.9%vs13.8%,P<0.001),同時不影響腋窩SLN顯像率。多項研究[37-39]進一步指出,內(nèi)乳SLN轉(zhuǎn)移率在臨床ALN陰性患者中較低且對治療決策影響較小,IM-SLNB的適應證不應該參照腋窩手術(shù)經(jīng)驗僅在cN0患者中進行,更應該嘗試在cN+患者中實施。Cong等[40]和Qiu等[41]提出通過IMSLNB獲取IMLN的組織學診斷,由此可能指導更為精準的IMLN-RT策略。Bi等[42]發(fā)現(xiàn),NST后IM-SLN陽性率為7.1%,IM-SLNB可以進一步完善NST后淋巴結(jié)pCR的定義。上述乳腺癌IMSLNB相關(guān)技術(shù)和理念為IM-SLNB的深入研究和臨床應用奠定了基礎,相信隨著大樣本前瞻性多中心驗證試驗的入組完成(CBCSG026/027試驗未發(fā)表數(shù)據(jù):新型示蹤技術(shù)IM-SLN顯像率為66.0%,IM-SLNB成功率為97.2%,假陰性率為2.9%,準確度為98.9%),可以為IM-SLNB的臨床應用提供高級別的循證醫(yī)學證據(jù),實現(xiàn)乳腺癌患者IMLN的微創(chuàng)診斷和精準處理。
隨著全身治療效果的不斷提高,合理的乳腺癌局部區(qū)域控制可以轉(zhuǎn)化為生存的獲益,乳腺癌的區(qū)域處理理念和模式也發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變。目前生物學指標已經(jīng)取代ALN狀況成為制定輔助治療策略的主要因素。但需要指出的是,在ALN外科降階梯的探索道路上,我們需要權(quán)衡手術(shù)并發(fā)癥、區(qū)域復發(fā)風險、淋巴結(jié)狀態(tài)對輔助治療決策必要性,以及降階手術(shù)可能導致的其他(全身/放療)升階治療。多數(shù)乳腺癌患者接受多種手段治療,一種治療手段療效的提高可明顯降低其他治療手段的絕對獲益,但系統(tǒng)治療后基于精準診斷的IMLN局部區(qū)域治療也將改善預后。因此,SLNB時代我們需要精準衡量乳腺癌患者所需的治療強度,確立個體化治療策略,以達到乳腺癌區(qū)域淋巴結(jié)精準處理的目的。
利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。