莊哲， 劉芳華， 徐文聰， 鄒銳濤， 張嬌， 于碧慧， 劉紅芳， 陳永鋒

1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江 524000；2.南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院，廣東 廣州 510091

1 臨床資料

患者女，74歲，因“全身紅斑脫屑伴痛8 d”就診?；颊咭颉案稍锞C合征”于外院就診，連續(xù)10 d口服甲氨蝶呤5 mg，每天1次，服藥后第3天雙下肢開始出現(xiàn)紅斑脫屑，后逐漸進(jìn)展至軀干四肢彌漫分布紅斑，表面脫屑，部分形成糜爛面，紅斑糜爛以四肢為主，并累及口腔黏膜，自覺疼痛，無發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等不適，來我院就診初步診斷為“甲氨蝶呤中毒”。既往外院診斷為干燥綜合征，有2型糖尿病、冠心病、高血壓病史，無藥物、食物過敏史、外傷史、手術(shù)史等病史。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，心肺腹查體無特殊。皮膚科檢查：口腔黏膜糜爛，兩側(cè)頰粘膜上覆白色黏著物；軀干四肢可見彌漫分布大小不等紅斑，邊界欠清，中央可見皮島，紅斑表面脫屑，部分可見糜爛滲出，紅斑糜爛以四肢為主，糜爛面上覆褐色痂皮(圖1A、1B)，伴有觸痛。

圖1 甲氨蝶呤中毒患者治療前后皮損表現(xiàn) 1A、1B:治療前，軀干四肢彌漫分布大小不等紅斑，邊界欠清，中央可見皮島，紅斑表面脫屑，部分可見糜爛滲出，紅斑糜爛以四肢為主，糜爛面上覆褐色痂皮;1C、1D:治療后,軀干四肢紅斑變暗變淡，脫屑減少，腘窩糜爛處較前愈合

右前臂皮膚組織病理活檢：表皮角化過度，棘層減少，真皮淺層小血管增多，散在噬色素細(xì)胞，局部日光彈力變性，血管擴(kuò)張充血，周圍少許淋巴細(xì)胞(圖2A、2B)。

圖2 甲氨蝶呤中毒患者右前臂皮膚組織病理:表皮角化過度，棘層減少，真皮淺層小血管增多，散在噬色素細(xì)胞，局部日光彈力變性，血管擴(kuò)張充血，周圍少許淋巴細(xì)胞(HE，2A:20×;2B:400×)

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.39×109/L，血小板計(jì)數(shù)87×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.11×109/L；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)81.67 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)34.16 U/L，谷氨?；D(zhuǎn)移酶268.42 U/L，總膽紅素51.74 μmol/L，直接膽紅素29.37 μmol/L，間接膽紅素22.37 μmol/L，白蛋白31.84 g/L；血IgE 38.6 IU/mL；CRP 134.68 mg/L；糖化血紅蛋白7.3%；ANA定量陽性，著絲點(diǎn)型，滴度1∶320；自身抗體：抗著絲點(diǎn)B抗體(+++)。入院后連查4 d MTX血藥濃度均小于0.05 μmol/L。2 d后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞1.72×109/L,血小板42×109/L。

結(jié)合患者明確用藥史、癥狀、?？撇轶w及輔助檢查，診斷為甲氨蝶呤中毒。入院后予亞甲酸鈣15 mg每6 h 1次解毒，靜脈滴注多烯磷脂酰膽堿及谷胱甘肽保護(hù)肝功能，口服碳酸氫鈉堿化尿液，口服地榆升白片及靜脈滴注重組人粒細(xì)胞刺激因子100 μg每天1次升高白細(xì)胞，皮下注射重組人血小板生成素15 000 u每天1次升高血小板，復(fù)方氯己定及地塞米松、利多卡因、生理鹽水漱口，輔以護(hù)胃、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、降壓、降糖、皮膚護(hù)理等治療。經(jīng)治療后全身皮疹較前明顯好轉(zhuǎn)(圖1C、1D)，復(fù)查血象、肝功等指標(biāo)基本恢復(fù)正常，予以出院?，F(xiàn)病情平穩(wěn)，正在隨訪中。

2 討論

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是一種可以影響葉酸正常代謝的可逆的二氫葉酸還原酶抑制劑，通過干擾嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成，最終抑制DNA合成。該藥主要被用于抗腫瘤以及治療自身免疫性疾病及風(fēng)濕病，口服藥物1～5 h血藥濃度達(dá)到最高峰，吸收后10%的生物可利用MTX轉(zhuǎn)化為7-羥基MTX。MTX大部分經(jīng)腎排出(約40%～90%)，MTX在尿液中的溶解度與尿液pH值成正比，MTX及其7-羥基代謝物在酸性尿液(pH<5.5)中沉淀，當(dāng)pH=7時(shí)，其溶解度增加10倍[1]。

MTX中毒一般表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)(口腔潰瘍、惡心、嘔吐、腹痛等)，肝臟損害(肝酶升高、黃疸)，腎臟損害(血尿、蛋白尿、肌酐升高)，骨髓抑制(貧血、白細(xì)胞降低和血小板減少)，皮膚損害等[2]，其中骨髓抑制及肝腎功能損害最為常見。而MTX引起的藥疹較為罕見，目前國內(nèi)報(bào)道的MTX藥疹多為重癥多形紅斑及中毒性大皰性表皮壞死松解癥(SJS/TEN)[3-4]，且大多由中或大劑量MTX引起，大劑量MTX通常被定義為超過1 g/m2[5]，僅有極少數(shù)患者由小劑量MTX引起。

本例患者連續(xù)10 d口服MTX 5 mg/d，累及劑量50 mg，在服藥后第3天雙下肢開始出現(xiàn)紅斑脫屑，后皮疹泛發(fā)全身，以四肢為主，并累及口腔黏膜，最終出現(xiàn)了剝脫性皮炎樣皮疹，并出現(xiàn)骨髓抑制及肝功損害，監(jiān)測(cè)未用解毒藥前及用藥后MTX血藥濃度均小于0.05 μmol/L，提示未達(dá)MTX中毒血藥濃度，但考慮MTX中毒與劑量不成正相關(guān)[5-6]，且患者有MTX中毒引起的骨髓抑制及肝功損害等全身中毒表現(xiàn)，皮損表現(xiàn)以紅斑糜爛為主，未見大皰及大面積皮膚剝脫表現(xiàn)，而藥疹極少出現(xiàn)全身癥狀，主要表現(xiàn)為皮膚損害。該例患者與剝脫性皮炎、SJS、TEN等藥疹表現(xiàn)不符，遂考慮MTX中毒，予亞葉酸鈣解毒治療及對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院。

MTX中毒和MTX藥疹是兩種不同的概念，兩者的發(fā)病因素、臨床癥狀、治療原則及組織病理表現(xiàn)均不相同。MTX中毒的發(fā)病因素主要為過量的MTX累積毒性引起的全身中毒癥狀，臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)等多器官損害，皮損組織病理主要表現(xiàn)為表皮壞死，見角化不良細(xì)胞，真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤[7]。治療MTX中毒關(guān)鍵是及時(shí)使用亞葉酸鈣解毒并加強(qiáng)水化及堿化尿液，最佳解毒時(shí)間為60 h以內(nèi)，對(duì)于腎臟功能正常的患者，亞葉酸鈣劑量每次達(dá)到10～15 mg/m2即可，當(dāng)血藥濃度降至0.1 mol/L以下以及臨床毒性表現(xiàn)(即骨髓抑制、胃腸道和皮膚損害等)消失可停用解毒劑[8]。而MTX藥疹是MTX導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)過敏表現(xiàn)，繼而主要引起皮膚損害，例如剝脫性皮炎、SJS、TEN等皮膚表現(xiàn)，也可累及其余器官，組織病理表現(xiàn)為表皮萎縮，表皮壞死，角質(zhì)形成細(xì)胞空泡樣改變，伴有廣泛的角化不良細(xì)胞，潰瘍形成伴嗜酸性粒細(xì)胞及少量淋巴細(xì)胞浸潤[9]。治療上主要是停用致敏藥物，使用糖皮質(zhì)激素如甲潑尼龍抗炎抗過敏，針對(duì)重型藥疹如SJS/TEN可連續(xù)使用丙種球蛋白0.4 mg/(kg·d)3～5 d[10]。兩者都需密切關(guān)注血液系統(tǒng)及肝腎功能的損害，并予以對(duì)癥處理，同時(shí)必須加強(qiáng)皮膚護(hù)理和防治感染。

綜上所述，臨床上應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者年齡、藥物總劑量和治療天數(shù)與患者進(jìn)行充分溝通以避免因用藥錯(cuò)誤而導(dǎo)致MTX中毒。一旦發(fā)現(xiàn)MTX引起的中毒表現(xiàn)，應(yīng)立即停用MTX并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)MTX血藥濃度，予以對(duì)癥處理。及時(shí)干預(yù)和治療對(duì)MTX中毒患者的預(yù)后很關(guān)鍵。