李雙蓉，朱振剛

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津 300381

感染后咳嗽（postinfectious cough，PIC），又稱(chēng)“感冒后咳嗽”，屬于亞急性咳嗽，是指呼吸道感染的急性期癥狀消失后，咳嗽仍然遷延不愈的病癥，臨床多表現(xiàn)為刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，X線(xiàn)胸片檢查無(wú)異常，病程通常持續(xù)3～8周，但也有部分患者咳嗽頑固，甚至發(fā)展為慢性咳嗽[1]。近年來(lái)，其發(fā)病率有所升高，在上呼吸道感染的患者中大約有11%～25%會(huì)發(fā)展至PIC[2]，另有一項(xiàng)關(guān)于150例亞急性咳嗽患者的病因研究顯示40.61%的患者屬于PIC[3]。然而PIC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未完全研究清楚，目前普遍認(rèn)為氣道廣泛炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道神經(jīng)炎癥等因素與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)[4]。臨床上治療尚無(wú)特效藥物，多采用抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥等對(duì)癥處理?！犊人缘脑\斷與治療指南（2015 版）》[1]中推薦使用復(fù)方甲氧那明治療，其具有解痙、抗組胺、止咳等藥理作用[5]，但易產(chǎn)生惡心、嘔吐、心悸等不良反應(yīng)。而中醫(yī)藥以辨證論治和整體觀念為獨(dú)特的理論指導(dǎo)，在PIC臨床療效上優(yōu)勢(shì)顯著，如許敏等[6]的研究顯示中醫(yī)藥定咳湯緩解PIC癥狀療效顯著，且能提高患者的生活質(zhì)量。目前中醫(yī)藥治療成人感染后咳嗽研究文獻(xiàn)主要集中在自擬方或經(jīng)驗(yàn)方的小樣本臨床研究總結(jié)方面，尚缺乏系統(tǒng)整理。為揭示中醫(yī)藥治療成人感染后咳嗽的組方規(guī)律，本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，通過(guò)頻數(shù)及頻率統(tǒng)計(jì)、系統(tǒng)聚類(lèi)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、科學(xué)客觀地探究中醫(yī)藥治療成人感染后咳嗽的用藥特點(diǎn)及組方規(guī)律，以期為成人感染后咳嗽的臨床合理遣方用藥提供理論依據(jù)。

資料與方法

1 文獻(xiàn)來(lái)源

文獻(xiàn)來(lái)源于中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），以“感染后咳嗽”O(jiān)R“感冒后咳嗽”AND“中醫(yī)藥”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中醫(yī)”為主題詞，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)中近30年（1990年1月1日—2020年12月31日）所有與中醫(yī)相關(guān)的感染后咳嗽文獻(xiàn)。

2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①運(yùn)用中醫(yī)藥治療成人感染后咳嗽的專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)或臨床研究，且病例數(shù)≥30例；②所選文獻(xiàn)中患者年齡≥18歲，均符合感染后咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)；③所選文獻(xiàn)明確提及治療有效，且方藥組成完整，中藥服用方法為湯劑內(nèi)服；④同一文獻(xiàn)中出現(xiàn)不同證候處方，按辨證論治原則分別錄入。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①實(shí)驗(yàn)研究、綜述、理論探討、個(gè)案報(bào)道、科普等類(lèi)型的文獻(xiàn)；②干預(yù)措施以針灸、推拿、穴位貼敷等中醫(yī)治法輔助中藥治療的文獻(xiàn)；③處方的藥物組成及劑量完全重復(fù)者保留最早發(fā)表的文獻(xiàn)中處方，其余的均剔除；④無(wú)具體藥物組成或單味中藥使用的文獻(xiàn)，舍棄加減方。

3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)錄入

將數(shù)據(jù)庫(kù)檢索所得文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress，嚴(yán)格根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。并提取最終納入文獻(xiàn)中的方藥信息包括文獻(xiàn)名、作者、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)來(lái)源、中藥處方藥物組成等錄入Excel表，建立成人感染后咳嗽方藥數(shù)據(jù)庫(kù)，完成錄入后，檢查核對(duì)2遍，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

4 中藥名稱(chēng)規(guī)范化

根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》[7]和全國(guó)高等中醫(yī)院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》[8]對(duì)所錄入的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，如雙花、銀花統(tǒng)稱(chēng)為金銀花，北杏仁、杏仁、北杏統(tǒng)稱(chēng)為苦杏仁。參照《中藥學(xué)》[8]整理歸納高頻中藥的性味、歸經(jīng)及功效分類(lèi)。

5 數(shù)據(jù)處理與分析方法

運(yùn)用Excel中的數(shù)據(jù)透視功能對(duì)藥物的頻數(shù)、頻率進(jìn)行分析，并統(tǒng)計(jì)高頻中藥（頻數(shù)≥25次）的功效分類(lèi)、性味及歸經(jīng)。某味藥物在該方劑中出現(xiàn)則記為“1”，未出現(xiàn)則記為“0”，利用SPSS 25.0軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，具體選用組間聯(lián)接為聚類(lèi)方法，度量標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間為Pearson相關(guān)性，采用冰柱圖和樹(shù)狀圖顯示數(shù)據(jù)。運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定支持度、置信度等相關(guān)參數(shù)以挖掘潛在的藥物組合。

結(jié) 果

1 單味中藥使用頻次、頻率

最終納入臨床治療成人感染后咳嗽相關(guān)方劑197首，涉及中藥共180味，藥物出現(xiàn)頻次總計(jì)2053次，其中使用頻數(shù)排在前10位的中藥分別是甘草、桔梗、紫菀、苦杏仁、百部、麻黃、陳皮、荊芥、蟬蛻、白前。高頻數(shù)中藥（頻次≥25次）從高至低分布結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 高頻中藥分布（頻次≥25次）

2 高頻中藥的功效、頻次、頻率分布

高頻中藥以止咳平喘藥最為常用，以紫菀、苦杏仁、百部較為常用；解表藥（發(fā)散風(fēng)寒藥和發(fā)散風(fēng)熱藥）次之，以麻黃、荊芥、防風(fēng)、蟬蛻、桑葉較為常用；再其次為清熱化痰藥、補(bǔ)虛藥，頻數(shù)分別為216、170次，其中清熱化痰藥以桔梗、前胡、貝母較為常用，補(bǔ)虛藥以甘草、炙甘草較為常用。由此可見(jiàn)，止咳平喘藥、解表藥為復(fù)方中的關(guān)鍵組成部分，但清熱化痰藥、補(bǔ)虛藥也是復(fù)方中重要的輔助成分。見(jiàn)表2。

表2 高頻中藥的功效、頻次、頻率分布

3 高頻中藥性味、歸經(jīng)頻次分布

從藥性方面分析，以溫、微溫、平的藥物使用頻數(shù)最高；從藥味方面分析，以藥味為辛、苦、甘味的藥物頻數(shù)最高；藥物歸經(jīng)方面，以肺經(jīng)為主。見(jiàn)表3。

表3 高頻中藥性味、歸經(jīng)頻次分布

4 高頻中藥系統(tǒng)聚類(lèi)分析結(jié)果

采用SPSS 25.0軟件中的組間聯(lián)接算法對(duì)上述25味高頻中藥（頻次≥25次）進(jìn)行聚類(lèi)分析，采用系統(tǒng)聚類(lèi)將其聚為5～10類(lèi)，同時(shí)生成冰柱圖（圖1）和樹(shù)狀圖（圖2）。結(jié)合相關(guān)中醫(yī)理論，經(jīng)過(guò)分析后認(rèn)為聚成5類(lèi)比較合適（表4），可以較全面地顯示中醫(yī)藥治療成人感染后咳嗽的核心藥物組合。

表4 高頻中藥系統(tǒng)聚類(lèi)分析結(jié)果

5 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用IBM SPSS Modeler 18.0數(shù)據(jù)挖掘軟件進(jìn)行建模，通過(guò)軟件內(nèi)置Apriori算法，參數(shù)設(shè)置為支持度≥10%，置信度≥80%，最大前項(xiàng)數(shù)為2，增益＞1，對(duì)成人感染后咳嗽高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以挖掘潛在的藥物組合，得到二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則11條，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則86條（有12條置信度≥95.00%），本研究按置信度大小分別列出以下規(guī)則，見(jiàn)表5、表6。此外，設(shè)置彼此之間最大連接數(shù)為80進(jìn)行描繪分析，以構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，見(jiàn)圖3。

表5 高頻中藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表6 高頻中藥三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥95.00%）

討 論

感染后咳嗽（PIC）是呼吸系統(tǒng)多發(fā)病、常見(jiàn)病，臨床多表現(xiàn)為刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，歸屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“頑咳”“久咳”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PIC的病因有內(nèi)外因之分，一般以外因?yàn)橄葘?dǎo)，內(nèi)因?yàn)楦??！帮L(fēng)者，百病之始也”，外因中以外感風(fēng)邪為首，同時(shí)易于夾雜他邪；內(nèi)因以正氣虧虛為根本，其中以肺脾兩虛為主，而且內(nèi)因是導(dǎo)致其遷延不愈的根本。病機(jī)關(guān)鍵在于肺失宣肅、肺氣上逆，治則當(dāng)以“宣”為主，適當(dāng)兼以“肅”[9]。

本研究中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，甘草、桔梗、紫菀、苦杏仁、百部、麻黃、陳皮、荊芥、蟬蛻、白前等是治療成人感染后咳嗽的常用藥物。其中用藥頻數(shù)位于前兩位的分別是甘草和桔梗，甘草屬于補(bǔ)虛藥，甘潤(rùn)平和，具有益氣健脾，潤(rùn)肺止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥的作用，其有效成分可減輕肺部感染，并能抗氧化，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，緩解氣道痙攣，及降低炎癥因子對(duì)肺組織及氣道損傷[10-12]。桔梗屬于清熱化痰藥，味苦、辛，性平，歸肺經(jīng)。可用于咳嗽痰多之證，不論肺寒、肺熱，皆可應(yīng)用?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)[13]，桔梗具有祛痰、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，桔梗水提物可抑制卵清蛋白誘導(dǎo)的黏液分泌過(guò)多，減少痰液[14]。高頻藥物使用規(guī)律以止咳平喘類(lèi)（19.63%）、解表類(lèi)即發(fā)散風(fēng)寒和發(fā)散風(fēng)熱藥（15.39%）、清熱化痰類(lèi)（10.52%）、補(bǔ)虛類(lèi)（8.28%）為主，以止咳平喘、清熱化痰藥旨在止咳平喘、清熱化痰，治其標(biāo)；解表藥功在解表散邪，宣肺氣以止咳；補(bǔ)虛藥意在補(bǔ)虛固本、扶助正氣，固其本，與成人感染后咳嗽的病因病機(jī)相符合。通過(guò)對(duì)高頻中藥性味歸經(jīng)頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，藥性以溫、微溫、平使用頻數(shù)最高，藥味以辛、苦、甘使用頻數(shù)最高，藥物性味配伍規(guī)律體現(xiàn)了辛溫宣肺祛邪，苦溫燥濕化痰，辛開(kāi)苦降調(diào)節(jié)氣機(jī)升降的治療法則，此外，甘味藥物扶正祛邪，同時(shí)還能調(diào)和諸藥藥性，藥物歸經(jīng)方面，則以肺經(jīng)為主。因此，臨床治療成人感染后咳嗽應(yīng)以疏風(fēng)解表宣肺，化痰止咳平喘為主，必要時(shí)輔以補(bǔ)虛固本，并依據(jù)臨床癥狀四診合參、辨證施治。

高頻藥物系統(tǒng)聚類(lèi)分析結(jié)果顯示，形成的5個(gè)聚類(lèi)從整體上體現(xiàn)了疏風(fēng)解表、宣降肺氣、化痰止咳、溫肺、清肺、潤(rùn)肺、補(bǔ)虛、解痙8種治法。聚一類(lèi)：甘草、桔梗、紫菀、百部、陳皮、荊芥、白前，組成止嗽散，具有宣肺疏風(fēng)，止咳化痰的功效，為臨床治療咳嗽的常用方、基礎(chǔ)方。該方出自清·程鐘齡所著《醫(yī)學(xué)心悟》一書(shū)，其組方平和，溫而不燥，潤(rùn)而不膩，即可散寒解表，而又不助熱傷正[15]。現(xiàn)代藥理研究表明止嗽散可有效延長(zhǎng)咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數(shù)，有明顯的化痰作用[16]。聚二類(lèi)：苦杏仁、麻黃、蟬蛻、前胡、僵蠶，即三拗湯組成中的苦杏仁、麻黃加蟬蛻、前胡、僵蠶三味藥，麻黃發(fā)汗散寒，宣肺平喘，發(fā)中有收，其有效成分可以使支氣管平滑肌保持松弛[17]；而苦杏仁，性微溫，味苦，宣降肺氣，止咳化痰，散中有澀，正如《本經(jīng)疏證》中言：“麻黃、杏仁并用，蓋麻黃主開(kāi)散，其力悉在毛竅，非借杏仁伸其血絡(luò)中氣，則其行反濡緩而有所傷。”二者共奏疏風(fēng)宣肺、止咳平喘之功。僵蠶有化痰散結(jié)之用；蟬蛻，味甘，性寒，歸肺經(jīng)、肝經(jīng)，可發(fā)散風(fēng)熱，而且可以止痙；合前胡降氣化痰、宣散風(fēng)熱之效，三者合用可祛邪解表，化痰止咳。聚三類(lèi)：款冬花、五味子、茯苓、法半夏、生姜、細(xì)辛，為生姜五味子湯化裁而成，奏溫肺化飲、散寒止咳之效，生姜五味子湯出自《小品方》，全方辛散不致助熱，透邪不致傷正，收斂不致留邪，剛?cè)嵯酀?jì)，宣降并施，攻補(bǔ)兼顧，故能調(diào)整機(jī)體功能，振奮胸陽(yáng)，從而恢復(fù)肺之宣肅功能，達(dá)正復(fù)邪退之目的[18]。聚四類(lèi)：貝母、黃芩、桑葉、枇杷葉、桑白皮，其中枇杷葉味苦性寒，具有降氣清肺止咳之功，用治肺熱型感染后咳嗽，其味微辛，兼能疏泄肺氣，故風(fēng)熱型感染后咳嗽亦可配伍桑葉以疏風(fēng)宣肺止咳，再配伍貝母則可加強(qiáng)化痰作用，而黃芩清瀉肺火，降膈上熱痰，《本草正》曰：“枯者清上焦之火，消痰利氣，定喘嗽?！鄙０灼a肺平喘，利水消腫，李東垣謂：“桑白皮，甘以固元?dú)庵蛔愣a(bǔ)虛，辛以瀉肺氣之有余而止嗽?！本畚孱?lèi)：防風(fēng)、炙甘草，防風(fēng)味辛、甘，性溫，有解表發(fā)汗、祛風(fēng)除濕作用，炙甘草甘潤(rùn)平和，具有潤(rùn)肺之效。

本研究通過(guò)對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)以2、3味藥統(tǒng)計(jì)結(jié)果對(duì)于臨床組方具有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義。由二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果可得，關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的藥對(duì)組合有11對(duì)，置信度可以反映出關(guān)聯(lián)規(guī)則預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度，提示臨床選方用藥應(yīng)注重關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的藥物之間的配伍，其中結(jié)果顯示置信度≥90%的藥對(duì)組合是桔梗-白前和紫菀-白前，白前，辛、苦，微溫，具有降氣，消痰，止咳之功，桔梗，辛、苦，平，辛散苦泄，開(kāi)宣肺氣，祛痰利咽，為治肺經(jīng)氣分病之要藥，桔梗和白前二藥同入肺經(jīng)，一宣一降，大有宣利肺氣、疏風(fēng)止咳之止嗽散組方之意，適合于病邪尚輕淺或欲解之證，有啟門(mén)驅(qū)邪之功。紫菀則辛散苦降，溫潤(rùn)不燥，長(zhǎng)于潤(rùn)肺下氣，辛開(kāi)肺郁，化痰濁而止咳，紫菀配伍白前則可增強(qiáng)降肺氣、化痰止咳之功。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果與二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則具有一致性，主要在紫菀、桔梗、白前基礎(chǔ)上根據(jù)病情特點(diǎn)選擇配伍百部、苦杏仁等止咳平喘藥及荊芥、麻黃等解表藥，在對(duì)癥治療同時(shí)又可協(xié)同增效。因此臨床上治療成人感染后咳嗽一方面強(qiáng)調(diào)外因的治療，即依據(jù)邪氣性質(zhì)的不同，分別采用發(fā)散風(fēng)寒藥（麻黃、荊芥、防風(fēng)）或發(fā)散風(fēng)熱藥（蟬蛻、桑葉）以疏風(fēng)解表。另一方面要從病機(jī)出發(fā)，注重氣機(jī)的宣降，以桔梗、白前、紫菀、麻黃、杏杏仁等藥，宣降并用，以復(fù)肺之宣降之性，使氣機(jī)升降出入平衡，從而減輕咳嗽癥狀。此外，急則治其標(biāo)，要注重對(duì)癥治療，合理運(yùn)用化痰止咳平喘藥，如苦杏仁、百部等藥物。

綜上，本研究利用數(shù)據(jù)挖掘方法，對(duì)中醫(yī)藥治療成人感染后咳嗽的用藥規(guī)律進(jìn)行分析歸納，結(jié)果發(fā)現(xiàn)目前中醫(yī)藥治療成人感染后咳嗽的中藥處方用藥在針對(duì)病因病機(jī)治療的同時(shí)，注重急則治其標(biāo)，即對(duì)癥止咳治療。用藥多以止咳平喘藥（紫菀、苦杏仁、百部等）為主，并配以解表、清熱化痰等方法選取相應(yīng)中藥組方治療；多采用藥性“溫、微溫、平”，藥味“辛、苦、甘”，歸“肺經(jīng)”的藥物，對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有重要的價(jià)值。