金 英 趙麗麗 焦晨峰 梁少姍 程 震

病例摘要

現(xiàn)病史64歲男性, 因“反復雙下肢皮疹3月,血清肌酐(SCr)高10 d”入院。2019年4月患者無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢散在出血性皮疹,無瘙癢、疼痛感,壓之不褪色,3 d后自行消退。每間隔10～15 d左右皮疹再發(fā)。2019年7月皮疹再發(fā),外院查尿蛋白 0.32 g/24h,尿隱血陰性,SCr 187 μmol/L,尿酸425 μmol/L,血紅蛋白104 g/L,抗核抗體(ANA)陽性,抗雙鏈DNA抗體(A-dsDNA)44 IU/mL,補體C3 0.267 g/L,補體C4 0.019 g/L,CT示頸部、腋窩、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大。至國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心門診就診后加用潑尼松30 mg/d等治療,并收治入院。病程中患者夜尿1～2次/晚,無肉眼血尿、不規(guī)則發(fā)熱、腹痛、關(guān)節(jié)痛、黑便、口干、眼干、頻發(fā)口腔潰瘍、雷諾現(xiàn)象等癥狀。自起病以來體力略下降,精神、食欲、睡眠正常,體重下降5 kg左右,大便及尿量正常。

既往史及個人史高血壓15年,最高170/100 mmHg,服用纈沙坦等血壓控制在140/80 mmHg左右。吸煙史30余年,10 支/d,飲酒史30年,白酒250 ml/d,已戒酒3年。無毒物接觸史。否認家族性腎臟病史及近親婚配。

體格檢查體溫36.8 ℃,脈搏77次/min,呼吸 16次/min,血壓 153/84 mmHg,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22.8 kg/m2,神清、精神好,營養(yǎng)中等,全身皮膚、鞏膜無黃染。頸部、腋窩及腹股溝可捫及多枚腫大淋巴結(jié),較大約1 cm×2 cm,質(zhì)地中等,未融合成片,可活動,無觸痛(經(jīng)激素治療后1周左右淋巴結(jié)快速縮小),咽不紅,扁桃體不大。心、肺、腹部未見明顯異常。雙下肢無水腫,雙下肢可見散在紫癜樣皮疹,略高于皮面,壓之不褪色。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量 1.02 g/d,尿常規(guī)尿蛋白±,尿紅細胞-,白細胞-,尿葡萄糖-,尿比重1.016,腎N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)7.5 U/(g·Cr),視黃醇結(jié)合蛋白3.46 mg/L,禁飲13 h尿滲量420 mOsm/(kg·H2O)。

血常規(guī) 血紅蛋白 93 g/L,平均紅細胞容積 92.2 fL,平均紅細胞血紅蛋白量 30.3 pg,網(wǎng)織紅細胞百分數(shù) 1.02%,網(wǎng)織紅細胞計數(shù)31×109/L,血白細胞 4.75×109/L,血小板 163×109/L,C反應(yīng)蛋白6.2 mg/L,血沉 81 mm/h。

血生化 白蛋白32.30 g/L,球蛋白42.5 g/L,SCr 203.3 μmol/L,尿素氮9.1 mmol/L,尿酸451 μmol/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶7.0 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶16.0 U/L,總膽固醇 2.50 mmol/L,三酰甘油1.4 mmol/L,前白蛋白 217 mg/L,葡萄糖4.13 mmol/L,乳酸脫氫酶112 U/L,電解質(zhì)正常。鐵6.0 μmol/L,不飽和鐵結(jié)合力26.0 μmol/L,總鐵結(jié)合力32.0 μmol/L。

免疫指標 ANA 1∶1 024,A-dsDNA 1∶10,補體C3 0.284 g/L,補體C4 0.022 g/L,IgG 44 g/L,IgA 1.95 g/L,IgM 1.010 g/L,IgE 272.0 IU/mL,類風濕因子(RF)89.1 IU/mL,ANA譜核小體抗體+++,余均陰性,抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體、狼瘡抗凝物均陰性,PR3-ANCA、MPO-ANCA、抗GBM抗體陰性,免疫球蛋白冷沉淀(IgG、IgM)41.26 mg/L。血單特異性游離輕鏈κ 183 mg/L,λ 151 mg/L,κ/λ 1.21,免疫固定電泳未見明顯單克隆條帶。IgG4 29 600～18 400 mg/L。直接抗人球蛋白試驗陽性,間接抗人球蛋白試驗陰性,紅細胞碎片陰性。

輔助檢查

心電圖 大致正常心電圖。

超聲檢查 腎臟:左128 mm×66 mm×64 mm,右138 mm×55 mm×69 mm,雙腎皮質(zhì)回聲正常,皮髓界限清楚,雙腎體積偏大,左腎形態(tài)略飽滿。心臟:室間隔厚度12 mm,左心室舒張末內(nèi)徑53 mm,左室壁厚度11 mm,射血分數(shù)57%;主動脈瓣輕度反流;左室舒張功能減低;肺動脈壓25 mmHg。甲狀腺超聲未見異常。

CT 頭顱:雙側(cè)側(cè)腦室旁缺血灶;腦萎縮。胸腹部:左肺上葉、右肺上葉小結(jié)節(jié)伴鈣化,縱隔、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)腫大,輕度脂肪肝、肝內(nèi)多發(fā)囊腫,膽囊壁稍增厚(圖1)。

圖1 胸腹部CT(2019-07-30)A:縱隔淋巴結(jié)腫大;B:腋窩淋巴結(jié)腫大;C:腹股溝淋巴結(jié)腫大;D:膽囊壁增厚

腎活檢

光鏡 腎小管間質(zhì)重度病變,呈片狀分布,間質(zhì)大量漿細胞、單個核細胞、偶見中性粒細胞及酸性粒細胞浸潤(圖2A),髓質(zhì)區(qū)間質(zhì)彌漫增寬纖維化,呈席紋狀改變(圖2B)。8個腎小球,系膜區(qū)輕～中度增寬,毛細血管袢開放好(圖2C),單個核細胞浸潤1～10個/球,偶見中性粒細胞,囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson:腎小球未見明確嗜復紅物沉積。動脈未見明確病變。腎臟病變類型及特點:腎小管間質(zhì)重度病變(60%),間質(zhì)大量漿細胞浸潤,間質(zhì)席紋狀纖維化,腎小球系膜增生性病變。

免疫熒光 腎小球2個,1/2硬化球,熒光染色IgG 微量(圖2D)、IgM++(圖2E)、C3++(圖2F)、C1q+(圖2G),呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢,IgA陰性。小管基膜、間質(zhì)血管壁見C3、C1q陽性。免疫組化:腎間質(zhì)見IgG4陽性細胞33個/HP(圖2H)。石蠟切片:熒光染色κ輕鏈+,λ輕鏈+,呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。

電鏡 1個腎小球,系膜區(qū)少量、基膜內(nèi)皮下及上皮側(cè)偶見高密度電子致密物沉積(圖2I),足細胞足突融合約5%～10%,偶見內(nèi)皮細胞成對,袢腔內(nèi)偶見單核細胞浸潤,腎小管基膜未見致密物沉積。

病理診斷IgG4相關(guān)腎小管間質(zhì)性腎炎,腎小球系膜增生性病變伴免疫復合物沉積。

圖2 A：腎間質(zhì)較多漿細胞()浸潤，偶見嗜酸性粒細胞()浸潤(HE，×400)；B：腎間質(zhì)席紋狀纖維化()(PASM-Masson，×400)；C：腎小球病變輕微(PAS，×400)；D～G：IgG微量、IgM++、C3++、C1q+，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)及血管袢(IF，×400)；H：腎間質(zhì) IgG4 陽性細胞(IH，×400)；I：腎小球系膜區(qū)少量、基膜內(nèi)皮下及上皮側(cè)偶見高密度電子致密物沉積()(EM)

診斷分析中老年男性,多系統(tǒng)受累,包括下肢出血性皮疹,多發(fā)淋巴結(jié)腫大,ANA、A-dsDNA陽性,核小體抗體強陽性,補體C3、C4顯著下降,輕度貧血,直接Coombs試驗陽性,球蛋白升高,IgG4水平升高。腎臟方面，SCr升高,雙腎體積增大,考慮急性腎損傷,尿檢以小分子蛋白尿為主,腎臟受損定位于腎小管間質(zhì)損傷。從原發(fā)病方面考慮,需與以下疾病鑒別。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 多見于育齡期女性,表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累伴多種自身抗體陽性,皮疹性質(zhì)多樣,以蝶形紅斑及盤狀紅斑為典型皮疹,亦可表現(xiàn)為紫癜。該患者雖流行病學特點不符,但存在ANA、A-dsDNA陽性、補體下降、自身免疫性溶血性貧血、蛋白尿等表現(xiàn),似乎符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)診斷標準。腎活檢雖可見少量IgM、C3沉積在系膜區(qū)及血管袢,電鏡僅偶見電子致密物沉積。而典型狼瘡性腎炎(LN)Ⅰ～Ⅵ型免疫熒光常為滿堂亮表現(xiàn)。此外,該患者腎小球病變不明顯,而是以間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)為主。既往文獻報道,亦有部分SLE患者腎臟病理為單純腎小管間質(zhì)損傷,伴/不伴少量蛋白尿,即狼瘡性間質(zhì)性腎炎,但其通常伴隨腎小管基膜免疫復合物或補體沉積[1]。故從腎臟病理形態(tài)學描述來看,該患者不符合典型的狼瘡腎小管間質(zhì)腎炎。

過敏性紫癜性腎炎 亦可為全身多系統(tǒng)受累,可累及皮膚、腎臟,是一種系統(tǒng)性的小血管炎。該患者起病時雙下肢皮疹為出血性皮疹,皮疹系典型紫癜樣皮疹,但無明顯腹痛、黑便、關(guān)節(jié)痛等表現(xiàn),腎臟病理免疫熒光無IgA沉積,故不考慮。

淋巴-漿細胞異常增生性疾病 中老年男性,體重短期內(nèi)下降近5 kg,多發(fā)腫大淋巴結(jié)伴貧血,高球蛋白血癥,SCr升高,需警惕淋巴瘤/Castleman病/漿細胞病等疾病。但患者貧血性質(zhì)為溶血性貧血。淋巴結(jié)經(jīng)30 mg/d潑尼松口服治療后1周內(nèi)明顯縮小未能捫及,因此未取相關(guān)病理。隨訪1年,淋巴結(jié)腫大未復發(fā)。從對激素快速起效及隨訪情況看,基本排除此類疾病可能。患者血單特異性游離輕鏈比值正常,免疫固定電泳陰性,不符合漿細胞病。

冷球蛋白血癥相關(guān)腎損害 可分為原發(fā)性與繼發(fā)性,其中繼發(fā)性病因大致分為感染、自身免疫疾病及惡性腫瘤等。該疾病主要累及皮膚、關(guān)節(jié)、神經(jīng)及腎臟。臨床表現(xiàn)可為乏力、關(guān)節(jié)痛、紫癜樣皮疹,常伴高球蛋白血癥、類風濕因子陽性。此患者需鑒別，但冷球蛋白檢測陰性,故排除。

IgG4相關(guān)疾病(IgG4 related disease,IgG4-RD)是一種罕見的累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。因IgG4陽性漿細胞的浸潤,可致≥1個臟器/組織腫脹。突出表現(xiàn)為臟器腫大、淋巴結(jié)腫大和特異性組織病理改變。IgG4相關(guān)腎病(IgG4 related kidney disease,IgG4-RKD)可表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)性腎炎、繼發(fā)膜性腎病、阻塞性腎病/腎盂積水,其中以腎小管間質(zhì)性腎炎為主要表現(xiàn)[2-3]。該患者有下肢皮疹,多發(fā)淋巴結(jié)腫大、腎臟體積增大,高球蛋白血癥,補體下降,血IgG水平升高,腎損害表現(xiàn)為小分子蛋白尿為主,腎臟病理為間質(zhì)性腎炎,間質(zhì)IgG4陽性漿細胞達33個/HP,伴典型的席紋狀纖維化,符合IgG4-RKD診斷[4]。

最終診斷(1)伴狼瘡樣表現(xiàn)的IgG4-RD(累及腎臟、淋巴結(jié)、血液、皮膚):①IgG4相關(guān)性腎小管間質(zhì)性腎炎、急性腎損傷2期;②自身免疫性溶血性貧血;(2)高血壓病2級(很高危)。

治療及隨訪診斷明確后繼續(xù)予以潑尼松30 mg/d及保腎、降壓等治療?；颊逽Cr逐漸下降，貧血改善，A-dsDNA快速轉(zhuǎn)陰(圖3，表1)，淋巴結(jié)縮小。2月后體重增加5 kg，核小體抗體持續(xù)陽性。長期小劑量激素維持治療，目前潑尼松15 mg/d。

圖3 隨訪期間血清肌酐、血紅蛋白和IgG4的變化*2019年11月以后血紅蛋白數(shù)據(jù)缺失，故無線條

表1 免疫學指標變化

討 論

本例患者結(jié)合臨床及實驗室檢查似乎滿足SLE診斷標準。然而老年男性并非SLE好發(fā)人群,小分子蛋白尿為主,無鏡下血尿,腎臟病理亦不符合免疫復合物介導的LN,最終臨床和病理證實IgG4-RD的診斷。該患者SLE診斷是否成立?上述狼瘡樣表現(xiàn)與IgG4-RD之間的關(guān)系如何?是我們分析的重點。

首先,依據(jù)1997年美國風濕病學會關(guān)于SLE分類標準[5],支持該患者診斷主要有以下四條:ANA陽性、A-dsDNA陽性、溶血性貧血、尿蛋白定量>0.5 g/d,其中腎臟相關(guān)的診斷依據(jù)因腎活檢最終證實為IgG4-RKD而顯得立不住腳。而根據(jù)《2019年歐洲風濕病學組/美國風濕病學會關(guān)于SLE的評分標準》[6],該患者評分總分18分,達到SLE標準,但該計分標準注明,如果有比SLE更合理的解釋,則不應(yīng)計算該評分。因此,我們認為該患者更符合IgG4-RD,不宜簡單套用標準歸為SLE。

其次,從發(fā)病機制上來說,B淋巴細胞功能紊亂在SLE的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用,中樞及外周耐受機制的破壞會產(chǎn)生自身反應(yīng)性B淋巴細胞,從而導致SLE及LN。B淋巴細胞轉(zhuǎn)錄因子、細胞因子和B淋巴細胞-T淋巴細胞相互作用的失調(diào)可導致異常B細胞成熟和自身抗體產(chǎn)生[7]。而IgG4-RD被認為是自身抗原或微生物刺激導致B細胞的擴增,并在激活的T輔助細胞的幫助下,促進其向IgG4的轉(zhuǎn)換,最終導致IgG4漿母細胞和漿細胞的克隆擴增[8],這兩類疾病在發(fā)病機制上有一定的共性。

各種自身免疫性疾病,如干燥綜合征、類風濕性關(guān)節(jié)炎、抗磷脂綜合征、Castleman疾病等疾病均可合并IgG4升高。Terzin等[9]研究中61例系統(tǒng)性自身免疫性疾病中,有17例(28%)檢出IgG4升高,10例為干燥綜合征患者,其中2例合并橋本甲狀腺炎,7例患者有SLE。Stone等[10]總結(jié),122例SLE的患者中有17例(13.9%)IgG4水平增高。亦有ANCA相關(guān)性血管炎與IgG4升高的案例報道[11]。

IgG4-RD和SLE可并存或先后發(fā)生于同一患者。Naramala等[12]報道了1例63歲女性患者，表現(xiàn)為淋巴結(jié)病且伴體重減輕,嗜酸細胞升高,ANA、A-dsDNA陽性,血清蛋白及IgG4升高。A-dsDNA經(jīng)10 mg/d潑尼松治療后轉(zhuǎn)陰性。最終診斷SLE,淋巴結(jié)活檢協(xié)助診斷了IgG4-RD,表明SLE與IgG4-RD可共存。Arai等[13]報道1例74歲胃癌男性,有雷諾征、多關(guān)節(jié)痛、雙腮腺腫大、多發(fā)淋巴結(jié)腫大。胃癌術(shù)前尿檢陰性,SCr 1.38 mg/dl,ANA陽性,低補體,球蛋白高,IgG4升高,腎活檢為IgG4相關(guān)腎小管間質(zhì)腎炎及淋巴結(jié)活檢符合IgG4相關(guān)淋巴結(jié)腫大。起初拒絕激素治療,7月后出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難、胸悶,多漿膜腔積液,A-dsDNA陽性,符合SLE診斷。經(jīng)潑尼松30 mg/d治療后胸悶、漿膜腔積液、腎功能改善。對ANA的IgG亞型分類染色,IgG4-ANA陽性(SLE中常陰性),因此作者認為該患者為IgG4-RD進展至SLE。此外,Yamamoto等[14]報道1例58歲女性,光敏感和四肢紅斑20年,2016年出現(xiàn)低熱和疲勞,ANA、A-dsDNA陽性,補體正常,IgG升高,大量蛋白尿,IgG4升高,腎活檢表現(xiàn)為膜性腎病,間質(zhì)IgG4陽性淋巴細胞增多,符合膜性腎病合并IgG4相關(guān)間質(zhì)性腎炎。但作者認為患者符合SLE診斷,膜性腎病考慮繼發(fā)于SLE。并且使用激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯、貝利尤單抗治療,尿檢異常改善。

IgG4-RD常伴自身抗體及補體異常。Stone等[10]總結(jié)IgG4-RD患者中ANA陽性比例為168/524(32%),低補體血癥概率為80/220(36%),RF陽性概率為50/255(20%)。本中心2010—2018年確診的17例IgG4-RD患者中,補體C3減低概率為7/17(41.1%),其中ANA陽性率為17.6%[2]。趙麗麗等[15]總結(jié)22例IgG4-RD患者臨床病理特點，其中8例有低補體血癥,6例為C3、C4均下降,2例為單純C3減低。

多項個案報道IgG4-RD可合并自身免疫性溶血性貧血[16-20],激素治療后改善。A-dsDNA陽性并非100%特異性,很多疾病如血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤[21]、嗜血細胞綜合征、自身免疫性淋巴細胞增生性綜合征及Castleman病等均有臨床表現(xiàn)類似狼瘡的案例報道,其中A-dsDNA陽性率亦不低[22]。

此患者腎臟體積增大,小分子蛋白尿為主,小劑量激素治療反應(yīng)好,相較于男性狼瘡的臨床表現(xiàn)及預(yù)后而言,更傾向于IgG4-RD的治療反應(yīng)及預(yù)后。綜合文獻復習,皮疹、淋巴結(jié)腫大及實驗室結(jié)果中的A-dsDNA陽性、補體下降、溶血性貧血等“狼瘡樣表現(xiàn)”均可出現(xiàn)在IgG4-RD。該患者臨床表現(xiàn)類似SLE,但又有IgG4-RD的特殊性,如流行病學特點、少量蛋白尿、腎臟顯著增大、腎臟病理佐證為IgG4相關(guān)腎小管間質(zhì)腎炎等。因此,本例患者考慮為IgG4-RD為主要診斷。當然,IgG4-RD與SLE同為自身免疫性疾病,理論上既可共存又可轉(zhuǎn)換。兩者在流行病學特點、治療反應(yīng)及預(yù)后等方面均有較大差別。此案例提醒我們,A-dsDNA、IgG4等雖為標志性指標,但并非100%特異性。臨床診斷不能完全依賴。當臨床表現(xiàn)模棱兩可時,尤其是存在器官腫大等受累表現(xiàn),積極獲得病理學證據(jù)是輔助判斷的金標準。部分IgG4-RD可能合并多種自身抗體及補體異常,其與SLE的關(guān)系仍需進一步研究。