陳佩玲 楊 柳 安 玉 綜述 章海濤 審校

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)2抑制劑(SGLT2i)是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新型降糖藥物,通過阻斷近端腎小管中葡萄糖和鈉的重吸收,以達到降糖作用,同時因尿液中鈉的濃度增加,降低腎小球灌注壓,發(fā)揮腎臟保護作用。大規(guī)模隨機對照試驗(RCT)結(jié)果證明,SGLT2i類藥物能顯著降低動脈粥樣硬化事件發(fā)生,減少因心力衰竭(HF)住院率,降低心血管死亡率和總體死亡率,并延緩慢性腎臟病(CKD)進展[1]。盡管此類藥物最初僅作為降糖藥,但其實際作用并不局限于此,其中心血管保護作用備受關(guān)注。由于CKD患者是心血管疾病的高危人群,SGLT2i對CKD患者的心血管保護作用也是目前的研究熱點之一。本文擬對SGLT2i的心血管保護作用機制及臨床研究進展作一綜述。

SGLT2i的作用機制及代謝特點

作用機制健康人腎臟每天濾出160～180 g葡萄糖,其中絕大部分在近端腎小管被重吸收至血液循環(huán)。SGLT是溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運子超家族5A中的一員,利用鈉離子(Na+)電化學(xué)勢以主動轉(zhuǎn)運方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運葡萄糖,伴隨Na+生電轉(zhuǎn)運。腸道上皮和腎小管刷狀緣表面共表達6種SGLT亞型,其中SGLT2主要位于近端小管S1/S2段,1∶1同向轉(zhuǎn)運葡萄糖和鈉,負責(zé)重吸收原尿中約90%葡萄糖,殘余尿糖由近端小管S3段表達的SGLT1吸收[2]。高血糖狀態(tài)促使SGLT2 mRNA表達增加,SGLT2i結(jié)合SGLT2蛋白后,前者的葡萄糖基與葡萄糖競爭結(jié)合位點,羧基與SGLT2氨基酸發(fā)生極性相互作用,糖苷配基自葡萄糖結(jié)合位點向外延伸,使SGLT2鎖定于對外開放狀態(tài)[3]。通過降低SGLT2對葡萄糖的飽和閾值和最大轉(zhuǎn)運率,SGLT2i使尿糖排泄量增至70～120 g/d,且促使2型糖尿病患者體內(nèi)胰島素介導(dǎo)的肌肉組織處理葡萄糖量增加約18%,改善胰島素抵抗,同時以不依賴胰島素或胰島β細胞的方式糾正高血糖,實現(xiàn)能量負平衡、減輕體重。SGLT2i抑制腎小管重吸收鈉,導(dǎo)致近端小管遠端和遠端小管近端尿鈉濃度增加,管球反饋增強,腎小球灌注壓下降,鈉和葡萄糖對近端小管的毒性作用減弱,且抑制腎小管表達SGLT2 mRNA,阻斷轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)誘導(dǎo)的血小板反應(yīng)蛋白1、肌腱蛋白C、血小板來源生長因子β等腎臟纖維化相關(guān)分子表達,有利于延緩腎臟病進展[4]。編碼SGLT2的基因功能缺失導(dǎo)致家族性腎性糖尿,但患者腎實質(zhì)并無改變,提示尿糖排泄增多不引起腎臟損害。

藥代動力學(xué)特點根皮苷是首個用于抑制SGLT2的藥物,由于其選擇性差、口服生物利用率低且胃腸道副作用大而未獲批。數(shù)十年來,由根皮苷演化而來的多種SGLT2i相繼問世,如列凈類降糖藥。目前研究充分且普遍應(yīng)用于臨床的SGLT2i包括達格列凈、卡格列凈、恩格列凈,其藥代動力學(xué)特點見表1[5-7]。

表1 常用SGLT2i的藥代動力學(xué)參數(shù)

恩格列凈對SGLT2和SGLT1的選擇比例高達2 500∶1,服藥后吸收快,經(jīng)肝臟葡萄糖醛酸化代謝后,以劑量成比例方式和劑量依賴性方式隨尿液排泄,其中11%～19%為藥物原型[7]。恩格列凈體內(nèi)代謝過程不受年齡、性別、吸煙、飲酒、飲食、血漿蛋白水平等影響,但基礎(chǔ)疾病會改變其藥代動力學(xué)參數(shù)[7-8]。針對CKD患者的研究顯示,恩格列凈起始吸收時間和清除半衰期分別延長至2 h和28 h,藥物腎臟清除率和尿液排出劑量占比伴隨腎損害加重而下降,藥物暴露增加[9]。CKD 2期、CKD 3期、CKD 4～5期和透析患者恩格列凈濃度-時間曲線下面積(AUC)分別較健康人增加18%、20%、66%和48%,CKD 3～5期患者血漿藥物峰濃度(Cmax)較腎功能正常者增高約20%,服藥后1.5 h血漿蛋白結(jié)合率由正常狀態(tài)下的85.1%降至81.1%,該研究中透析患者恩格列凈Cmax與腎功能正常者相似,主要藥代動力學(xué)參數(shù)不受腎損害影響[9]?？ǜ窳袃裟蛞呵宄氏鄬ζ?腎損害患者的清除半衰期僅輕度延長。肌酐清除率(Ccr)50～80 mL/min、30～50 mL/min和<30 mL/min的CKD患者卡格列凈Cmax分別較Ccr>80 mL/min者增加13%、29%和29%,AUC分別增加17%、63%和50%,但透析患者Ccr>80 mL/min者Cmax和AUC相似[8]。透析對卡格列凈及其代謝產(chǎn)物的清除率<1.2%,改善氮質(zhì)血癥有助于藥物代謝和轉(zhuǎn)運酶恢復(fù)功能,提高藥物內(nèi)在清除率[8]。目前不推薦CKD 3b期及以后患者服用此類藥物。

SGLT2i的心血管保護作用機制研究

對心血管容量和血壓的影響SGLT2i介導(dǎo)的尿鈉排泄和尿糖排泄可降低心臟前負荷并減輕肺充血和全身性水腫。上述效應(yīng)可能在減少因HF住院方面發(fā)揮了重要作用。與其他利尿劑情況類似,SGLT2i誘導(dǎo)的尿鈉排泄會隨著時間的推移通過代償機制和達到穩(wěn)定狀態(tài)而減弱,在SGLT2i開始治療后12周內(nèi)尿量可恢復(fù)至正常。但相較于傳統(tǒng)利尿劑引起組織間液量和循環(huán)血容量均出現(xiàn)減少,SGLT2i更多地減少了組織間液量,在不影響灌注的情況下降低前負荷[10]。

皮膚組織中 Na+含量增加與左心室肥大相關(guān)[11]。通過23Na 磁共振成像檢測證實SGLT2i可顯著降低皮膚中Na+的含量[11]。SGLT2i誘導(dǎo)的 Na+耗竭可能會改善左心室重構(gòu)和射血分數(shù)。SGLT2i還通過降低動脈壓(3～5 mmHg)而不增加心率來降低心臟后負荷,并且已被證明可以降低動脈僵硬度。即使在腎小球濾過率(GFR)降低的患者中,血壓的降低效應(yīng)也依然存在,這表明SGLT2i可能會降低 HF的交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活[12]。體外和體內(nèi)研究均表明,去甲腎上腺素上調(diào)SGLT2的表達,從而增強近端小管對 Na+和葡萄糖的重吸收,而相反,SGLT2i降低腎臟和心臟中的酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素從而促進尿鈉排泄和葡萄糖排泄[12]。

對心臟細胞代謝的影響心臟主要的能耗底物包括葡萄糖和游離脂肪酸。HF和(或)2型糖尿病患者心肌葡萄糖利用率降低,心臟更依賴游離脂肪酸氧化產(chǎn)生的酮體(乙酰乙酸、β-羥基丁酸及丙酮)供能。其中β羥基丁酸被認為是增加心臟代謝效率的“超級燃料”[13]。動物試驗證實緩慢輸注β羥基丁酸可改善心功能及心臟代謝的效率[14]。此外,酮體還可通過抑制核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體的活化從而發(fā)揮抗炎作用。

在2型糖尿病和HF患者中觀察到,使用SGLT2i會促使脂肪酸氧化和生酮作用增加而改變?nèi)剂舷?同時減少碳水化合物的利用。上述變化改善了心臟“能量匱乏”的狀態(tài)。SGLT2i改善此類患者心臟代謝的觀點也在動物試驗中得到了進一步驗證。恩格列凈治療可使心肌代謝底物中游離脂肪酸、酮體和支鏈氨基酸利用率增加,心肌能量利用得到改善,增強左心室功能,改善不利的左心室重構(gòu)[15]。

在恩格列凈治療大鼠心室肌細胞的研究中發(fā)現(xiàn),通過抑制心肌鈉氫交換蛋白1(NHE1),細胞內(nèi)鈣的二次減少和線粒體鈣的增加可以降低大鼠心肌細胞內(nèi)鈉濃度,從而發(fā)揮SGLT2i介導(dǎo)的直接心臟保護作用(圖1)[16]。HF患者鈣/鈣調(diào)素依賴蛋白激酶(CaMKII)表達上調(diào),恩格列凈被證實可以降低小鼠心室肌細胞中的CaMKII活性。恩格列凈還可以降低鼠和人心室肌細胞中心臟蘭尼堿受體的 CaMKII 磷酸化,從而顯著減少肌漿 Ca2+滲漏,改善心肌收縮力[17]。

圖1 SGLT2i對心肌細胞的直接作用A:心力衰竭和(或) 2型糖尿病等疾病會增加NHE1的表達并導(dǎo)致和濃度增加,但濃度和線粒體ATP生成減少;B:抑制心肌細胞上的NHE1可以降低和濃度,增加濃度,ATP產(chǎn)生增加,從而改善線粒體呼吸和心肌細胞的活力；SGLT2i:鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑;NHE1:鈉氫交換蛋白1;ATP:三磷酸腺苷;SGLT2i:鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑;胞質(zhì)胞質(zhì)線粒體Ca2+

心臟功能保護卡格列凈治療4周可減輕糖尿病和非糖尿病大鼠離體心肌缺血和再灌注損傷。此外,SGLT2i介導(dǎo)的腎臟促紅細胞生成素分泌增加,增加紅細胞生成和紅細胞比容,有助于改善心臟氧供,從而改善心臟功能[18]。心臟代謝的改善和腎小管液中鎂和鉀的重吸收增加也可能發(fā)揮抗心律失常作用,從而降低心源性猝死的發(fā)生率[19]。

高血糖會導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活,導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ和醛固酮產(chǎn)生過量,這兩者都會導(dǎo)致心臟肥大和纖維化,并損害心臟舒張功能。高血糖還會導(dǎo)致晚期糖基化終產(chǎn)物形成,膠原交聯(lián),最終促使纖維化增加,心肌僵硬和心臟舒張受損。小鼠體內(nèi)試驗顯示,達格列凈可通過增加腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激活而減少肌成纖維細胞的炎癥[20]。在射血分數(shù)保留的非糖尿病HF豬模型中,達格列凈通過降低交感神經(jīng)張力、減輕主動脈的炎癥反應(yīng)和一氧化氮(NO)-3’,5’-環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)-cGMP依賴性蛋白激酶(NO-cGMP-PKG)途徑的重新激活來逆轉(zhuǎn)左心室向心性重構(gòu)[21]。

綜上所述,SGLT2i可以改善心室負荷條件、心臟代謝、生物能量、心室重構(gòu),并發(fā)揮直接的心臟保護作用和可能的抗心律失常作用。

血管效應(yīng)SGLT2i降低收縮壓和舒張壓,卻沒有增加心率。 SGLT2i 通過多種機制發(fā)揮抗炎作用,包括減輕體重、減少脂肪組織炎癥、增加酮體和降低尿酸?？ǜ窳袃艨赏ㄟ^阻斷血管內(nèi)皮細胞中白細胞介素1β(IL-1β)刺激的細胞因子和趨化因子分泌來抑制炎癥通路,從而改善內(nèi)皮功能[22]。恩格列凈可能通過使循環(huán)血管祖細胞向M2極化而發(fā)揮心臟保護性抗炎和血管再生作用。此外,恩格列凈可改善小鼠的冠脈微血管功能并增加心輸出量[23]。

SGLT2i心血管保護的循證依據(jù)

自2015年,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表EMPA-REG OUTCOME研究結(jié)果以來,恩格列凈作為第一個經(jīng)大樣本RCT證實的具有心血管保護作用藥物而為大眾所熟知。此后,一系列大型的臨床試驗證實了這類藥物的心血管保護作用。

2型糖尿病患者除EMPA-REG OUTCOME研究外,CANVAS研究、DECLARE研究、VERTIS-CV研究和SCORED研究[24]等均以心血管事件為主要研究終點,對此類藥物在2型糖尿病患者中的心血管保護作用進行了研究[25]。此外,這幾項研究都把HF住院率和腎臟保護作用作為次要終點進行了評估(表2)。

表2 SGLT2i在2型糖尿病患者的心血管結(jié)局試驗比較[25]

與安慰劑相比,恩格列凈、坎格列凈和索格列凈在2型糖尿病患者主要心血管不良事件的發(fā)生率方面均顯示了顯著優(yōu)效性。達格列凈和埃格列凈在主要心血管不良事件的發(fā)生率上則表現(xiàn)為非劣效。一方面,這可能和研究設(shè)計的差異、入組患者不同的基線特征有關(guān)。在EMPA-REG OUTCOME研究中,所有受試者納入研究時都已確診心血管疾病,CANVAS研究中,65.6%的受試者有心血管疾病,而DECLARE研究中,僅40.5%的受試者有動脈粥樣硬化性心血管疾病。對上述三項研究進行的Meta分析結(jié)果表明,SGLT2i可使2型糖尿病患者主要心血管不良事件的風(fēng)險降低11%,但此現(xiàn)象僅在有動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者中出現(xiàn),對無動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者則無顯著影響[26]。另一方面,VERTIS-CV研究所納入的人群同樣是患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者,治療組在糖化血紅蛋白水平、體重和血壓控制方面的效應(yīng)與其他SGLT2i類似,但在主要心血管不良事件的發(fā)生率方面僅顯示為不遜于安慰劑,提示不同的SGLT2i在藥理學(xué)方面的差異也可能對研究結(jié)果產(chǎn)生了影響。

值得注意的是,上述5種藥物在降低HF的發(fā)生率上均表現(xiàn)出極大優(yōu)勢?；谝陨涎芯看我治龅慕Y(jié)果,兩項針對射血分數(shù)降低的HF患者的研究,即DAPA-HF研究[27]和EMPEROR-Reduced研究[28],將心血管死亡或HF惡化作為主要研究終點,分別對達格列凈和恩格列凈在心血管方面的獲益進行了進一步的評估。研究結(jié)果顯示,達格列凈將心血管死亡或HF惡化的風(fēng)險降低了26%,并將全因死亡風(fēng)險降低了17%。而恩格列凈將發(fā)生主要終點的風(fēng)險降低了25%,將HF住院風(fēng)險降低了30%。

CREDENCE研究[29]是一項評估坎格列凈對2型糖尿病合并蛋白尿性腎臟病患者心腎保護作用的研究。該研究共納入4 401例合并腎臟損害[eGFR在30～75 mL/(min·1.73 m2)且尿白蛋白/肌酐比值在300～5 000 mg/g]的2型糖尿病患者,平均隨訪時間為2.6年。研究的主要終點為終末期腎病、肌酐倍增或因心腎原因死亡。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,坎格列凈組發(fā)生主要終點的風(fēng)險降低30%,發(fā)生主要心血管不良事件的風(fēng)險降低20%,并使HF住院的風(fēng)險下降39%。

來自CRECENCE和其他三項心血管結(jié)局試驗(EMPA-REG OUTCOME、CANVAS和DECLARE研究)的事后分析結(jié)果表明,SGLT2i可將2型糖尿病患者發(fā)生心房纖顫或心房撲動不良事件的風(fēng)險降低19%[30-31]。來自DAPA-HF研究的事后分析結(jié)果表明,對于射血分數(shù)降低的HF患者,達格列凈可降低嚴重室性心律失常、復(fù)蘇期心跳驟停或猝死的風(fēng)險[32]。部分觀察性研究的數(shù)據(jù)也表明此類藥物可能對心律失常有益。但目前尚無將心律失常作為研究終點的RCT。有關(guān)SGLT2i對心律失常的預(yù)防作用還需要在前瞻性RCT中進一步證實。

非糖尿病患者SGLT2i的心血管保護作用并不僅僅限于糖尿病患者。在DAPA-HF研究[27]和EMPEROR-Reduced研究中[28],分別納入了59%和50%非糖尿病的HF患者。亞組分析結(jié)果顯示,此類藥物在伴或不伴2型糖尿病的患者中有類似的心血管保護作用。一項納入9個大型臨床試驗、囊括5種SGLT2i的Meta分析結(jié)果表明,此類藥物可使糖尿病患者心血管死亡或HF惡化的風(fēng)險降低24%,而使非糖尿病患者心血管死亡或HF惡化的風(fēng)險降低25%[33]。

具有里程碑式意義的DAPA-CKD研究[34]是第一個納入非糖尿病患者來評估SGLT2i腎臟保護作用的研究。該研究納入4 304例eGFR在25～75 mL/(min·1.73m2)且尿白蛋白/肌酐比值在200～5 000 mg/g的CKD患者,其中非糖尿病患者所占比例為32.5%。結(jié)果顯示,無論患者是否有糖尿病,達格列凈可使患者發(fā)生主要終點(eGFR下降>50%,終末期腎病及因心腎原因死亡)的風(fēng)險下降44%,并可將心血管死亡或HF住院風(fēng)險下降29%,全因死亡風(fēng)險下降31%。

腎功能不全患者一項最近發(fā)表的Meta分析根據(jù)基線腎功能情況進行了亞組分析,以評估SGLT2i心血管保護作用的獲益人群。其中7 754例(20%)患者在納入研究時出現(xiàn)了腎功能減退[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]。結(jié)果顯示,腎功能減退患者,服用SGLT2i后發(fā)生主要心血管不良事件風(fēng)險降低23%,高于腎功能保留[eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)]患者(降低9%),提示腎功能不全的患者服用此類藥物心血管獲益可能更大[25]。另一項納入3 679例出現(xiàn)嚴重腎功能不全[eGFR 15～45 mL/(min·1.73 m2)]的糖尿病腎病患者的Meta分析結(jié)果顯示,在這部分患者中,SGLT2i將HF住院風(fēng)險降低了26%,卒中風(fēng)險降低25%,在心血管死亡及全因死亡的發(fā)生率方面則與安慰劑相似。在不良事件包括骨折、泌尿道感染、低血壓、生殖道感染及急性腎損傷等方面兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[35]。

目前SGLT2i臨床批準(zhǔn)的適應(yīng)證對腎功能的限制仍在eGFR≥45 mL/(min·1.73 m2)者。全球改善腎臟疾病預(yù)后組織(KDIGO)2020年發(fā)布的《慢性腎臟病合并糖尿病患者診治指南》,推薦eGFR≥30 mL/(min·1.73 m2)CKD合并2型糖尿病患者使用SGLT2i。由于eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)的患者由于此類藥物降血糖的作用較弱,因而不推薦用于治療高血糖。然而,因為CKD患者本身就是心血管疾病的高危人群,隨著越來越多強有力的證據(jù)證實這一類藥物的心腎保護作用,更多的CKD患者,包括基線eGFR更低甚至透析的患者能否從中獲益也是未來臨床試驗關(guān)注的熱點。

小結(jié):SGLT2i盡管最初僅被認為是降糖藥,但其作用已遠遠超越了對血糖的影響。SGLT2i對心臟的保護作用可能是多因素的,多個大規(guī)模RCT研究已證實SGLT2i對心血管的保護作用,并且在腎功能不全患者中也有獲益。SGLT2i的應(yīng)用促使研究者從床旁再回到實驗室,繼續(xù)深入探索這類藥物的作用機制。