徐維瑋 任貴生 郭錦洲 趙 亮 劉志紅 黃湘華

免疫調(diào)節(jié)劑(IMiDs)是治療系統(tǒng)性輕鏈型(AL型)淀粉樣變性的候選方案之一[1]。其抗腫瘤有多種作用機制,包括對T細(xì)胞及白細(xì)胞介素2(IL-2)和干擾素γ的調(diào)節(jié)作用[2],對編核因子κB(NF-κB)活性的調(diào)節(jié)形成直接抗腫瘤效應(yīng)[3],通過對磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信號通路的調(diào)節(jié)從而影響血管生成的作用[4],以及對骨髓微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用等[5]。迄今為止已有三代IMiDs,第一代沙利度胺是人工合成的谷氨酸衍生物,第二代來那度胺,第三代泊馬度胺。泊馬度胺可直接調(diào)節(jié)IL-2的關(guān)鍵驅(qū)動因子激活蛋白(AP-1),從而影響IL-2和T細(xì)胞[6]。IMiDs單藥療效有限,多與地塞米松聯(lián)用。其中沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療非初治AL型淀粉樣變性的血液學(xué)反應(yīng)率(HR)約為48%,初治患者可達(dá)59%[7-8]。來那度胺聯(lián)合地塞米松治療初治與非初治AL型淀粉樣變性的HR分別為44%～67%和38%～61%[1,9]。國外研究發(fā)現(xiàn),泊馬度胺聯(lián)合地塞米松(PD)方案治療難治復(fù)發(fā)患者的HR可達(dá)48%～68%[10-11],對來那度胺無反應(yīng)的骨髓瘤細(xì)胞系、動物模型以及患者均有療效[12],且較來那度胺起效快,腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。目前國內(nèi)尚無泊馬度胺治療AL型淀粉樣變性的臨床研究報道。本研究旨在觀察分析國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心應(yīng)用PD方案治療AL型淀粉樣變性的臨床療效及不良反應(yīng),以指導(dǎo)泊馬度胺后續(xù)的臨床應(yīng)用。

對象和方法

研究對象2021年1月至2022年5月共27例確診為AL型淀粉樣變性的患者在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心接受泊馬度胺治療,8例治療后未隨訪,最終有19例納入觀察。

治療方案采用PD方案,28 d為一個治療周期,根據(jù)患者心臟及腎臟功能,在第1～28天按照4 mg/d或1 mg/d的劑量口服泊馬度胺,同時服用地塞米松10～40 mg、1次/周,地塞米松的劑量根據(jù)患者一般情況和耐受性判定。血清白蛋白<30 g/L者加用阿司匹林。

觀察指標(biāo)觀察起病時以及泊馬度胺治療前后臨床及實驗室指標(biāo),包括年齡、性別、血和尿游離輕鏈、免疫固定電泳、血常規(guī)(血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板)、血生化、24 h尿蛋白定量、N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肌鈣蛋白T(TnT)、超聲測量肝右肋下最大斜徑、心臟超聲測量室間隔厚度、骨髓漿細(xì)胞比例、熒光原位雜交(FISH)檢測結(jié)果等。

相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及定義AL型淀粉樣變性的診斷、器官受累標(biāo)準(zhǔn)、血液學(xué)及器官反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)、復(fù)發(fā)難治的定義根據(jù)《中國系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南》[13-14],并按照《Mayo 2012分期系統(tǒng)》將患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期,主要療效評價根據(jù)血液學(xué)反應(yīng)和器官反應(yīng)。血液學(xué)反應(yīng)分為嚴(yán)格意義的完全緩解 (sCR)、完全緩解(CR)、較好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、無反應(yīng)(NR)、進(jìn)展。不良反應(yīng)評價根據(jù)不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)《CTCAE v4.0》。本研究經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號2020NZKYKS-002-01)。

統(tǒng)計學(xué)方法采用《SPSS 26》(IBM SPSS)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示。

結(jié) 果

一般資料入選的19例患者臨床指標(biāo)、前期治療情況如表1所示。開始PD方案治療時Ⅰ、Ⅱ期患者共15例,Ⅲ期4例,無Ⅳ期病例。在前期治療中,有2例患者曾用過2種治療方案,4例患者曾用過3種治療方案。6例患者曾使用IMiDs,來那度胺和沙利度胺各3例。使用來那度胺的患者,1例血液學(xué)PR但不耐受、1例NR、1例數(shù)據(jù)缺失,病程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)。使用沙利度胺的患者,1例PR、1例VGPR,但均復(fù)發(fā),另1例NR。19例患者中有2例初治者,難治性患者和復(fù)發(fā)患者各7例,另有3例患者一線治療有效,但因無法耐受而調(diào)整為PD方案。

療效分析19例患者中位接受2(1,4)周期PD方案治療,其中8例治療1周期,4例治療2周期,3例治療4周期,2例治療6周期,2例治療8周期。評估血液學(xué)反應(yīng),總反應(yīng)率為31.58%,有1例(5.26%)在治療2周期時達(dá)到CR,1例(5.26%)在治療1周期時獲得PR,4例(21.06%)分別在治療的1、1、3、4周期達(dá)到VGPR,2例(10.53%)進(jìn)展,8例(42.11%)治療無反應(yīng),另有3例無法評估血液學(xué)反應(yīng)。根據(jù)前期治療及治療反應(yīng)分組評估HR:2例初治者為50%;7例難治者為28.57%;7例復(fù)發(fā)者為42.86%,3例一線治療不耐受者在PD方案治療后血液學(xué)穩(wěn)定。有血液學(xué)反應(yīng)的病例中,3例在治療1周期后獲得反應(yīng),2例在2周期后獲得反應(yīng),1例在4周期后獲得反應(yīng)。2例難治者在8周期后未獲得反應(yīng),1例復(fù)發(fā)者在治療6周期后無反應(yīng)。19例患者不同治療周期獲得反應(yīng)情況以及各組患者PD方案治療后血液學(xué)反應(yīng)率如圖1所示。

表1 19例系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者一般情況

圖1 泊馬度胺聯(lián)合地塞米松方案治療療效分析A:泊馬度胺聯(lián)合地塞米松方案治療不同治療周期獲得血液學(xué)反應(yīng)比例;B:前期不同治療情況患者接受泊馬度胺聯(lián)合地塞米松方案治療后血液學(xué)反應(yīng)；sCR:嚴(yán)格意義的完全緩解、CR:完全緩解、VGPR:較好的部分緩解;PR:部分緩解;NR:無反應(yīng);UD:無法評估

在出現(xiàn)治療反應(yīng)的6例患者中,有1例為初治患者,其他5例均接受過前期治療。其中2例曾接受過自體外周血干細(xì)胞移植;3例接受過BD方案治療,1例BD方案治療無反應(yīng),1例PR后出現(xiàn)復(fù)發(fā),1例VGPR但無法耐受。3例曾接受來那度胺治療的患者中有2例對來那度胺有反應(yīng),這兩例均接受PD方案治療1療程,其中1例進(jìn)展,另1例VGPR;3例接受TD方案治療患者中有2例TD方案治療有反應(yīng),接受PD方案治療后1例進(jìn)展,另1例VGPR。

評估器官反應(yīng),有2例(10.53%)心臟受累程度進(jìn)展,其余維持穩(wěn)定;腎臟受累6例(31.57%)進(jìn)展,3例(15.79%)PR,2例(10.53%)VGPR,8例(42.11%)維持穩(wěn)定;1例肝臟受累患者維持穩(wěn)定(圖2)。

圖2 不同前期治療反應(yīng)患者泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療后心、腎治療反應(yīng)

不良反應(yīng)PD方案治療不良反應(yīng)(adverse events,AE)如表2所示。主要AE為乏力、肌酐升高、骨髓抑制、水腫及胃腸道反應(yīng),其中3級以上AE有4例(21.04%)。19例患者中有10例(52.63%)停藥觀察,其中有4例因AE停藥,停藥后AE可緩解。在治療出現(xiàn)血液學(xué)反應(yīng)的患者中,停藥5月內(nèi)均可維持治療效果,僅1例在觀察7月后復(fù)發(fā)。因此,PD治療總AE發(fā)生率低,程度可控,且停藥后可在一定時間內(nèi)維持療效。

討 論

本研究觀察了19例PD方案治療的AL型淀粉樣變性患者,發(fā)現(xiàn)PD方案治療總HR 31.58%,初治者為50%,難治者 28.57%;復(fù)發(fā)者 42.86%,且基本在1～4周期以內(nèi)出現(xiàn)治療反應(yīng)。

我們的研究結(jié)果與國外文獻(xiàn)報道類似。各類IMiDs聯(lián)合地塞米松治療AL型淀粉樣變性血液學(xué)反應(yīng)分別為:沙利度胺48%～59%,來那度胺41%～67%,泊馬度胺48%～68%,三者接近。三種方案的中位反應(yīng)時間有所不同,沙利度胺約3.6月,來那度胺約6.2月,泊馬度胺約1.9月,PD方案可幫助獲得更快的早期緩解,而早期緩解與遠(yuǎn)期預(yù)后顯著相關(guān)[15]。而器官緩解一般在治療周期較長的患者中出現(xiàn),且緩解率較低,出現(xiàn)腎臟緩解的5例患者中,有2例是在治療6周期后緩解[15]。其次,我們觀察到出現(xiàn)血液學(xué)反應(yīng)后停藥的患者中,停藥5月內(nèi)均可維持治療效果,僅1例在觀察7月后復(fù)發(fā),而既往研究也發(fā)現(xiàn)PD方案治療深度緩解后停藥可在一段時間內(nèi)維持治療效果。此外,在多發(fā)性骨髓瘤的治療中,文獻(xiàn)報道PD方案對來那度胺和硼替佐米難治患者仍有較高有效率[16-17],且在AL型淀粉樣變性的治療中也觀察到這樣的現(xiàn)象[18]。本研究中曾予BD方案治療無效的患者在PD方案治療后獲得了VGPR,BD方案治療后PR患者在PD方案治療后獲得了更深層的緩解。與既往研究不同的是,本研究所觀察到的總HR僅31.58%,與文獻(xiàn)報道有差距,分析有以下幾個因素:(1)本研究包含了3例一線方案治療有效但不能耐受患者,PD方案是在一線方案治療已獲得緩解的基礎(chǔ)上使用的,這3例血液學(xué)均評估為無反應(yīng),因此將患者根據(jù)前期治療情況分組后,得到初治組HR 50%,難治患者HR 28.57%;復(fù)發(fā)患者HR 42.86%,其中復(fù)發(fā)患者HR與文獻(xiàn)報道接近,但難治患者HR較低。(2)本研究包含了3例無法評估血液學(xué)反應(yīng)的患者,初治、難治、復(fù)發(fā)組各1例。(3)治療周期相對較少,文獻(xiàn)報道,約66%患者在PD方案治療3周期內(nèi)獲得反應(yīng),最佳反應(yīng)在第7周期獲得[19],但本研究有12例(63.16%)治療2周期以內(nèi),因此可能大部分患者尚未獲得治療最佳反應(yīng)。PD方案治療總AE發(fā)生率31.57%,較文獻(xiàn)報道發(fā)生率接近,且以乏力、白細(xì)胞減低、胃腸道反應(yīng)以及水腫為主要表現(xiàn),未見皮疹和上呼吸道感染、血栓等事件,總體AE在可控制范圍內(nèi),停藥和對癥處理后可緩解[11]。

表2 19例泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療不良反應(yīng)[n(%)]

本研究結(jié)果對既往研究有所補充。文獻(xiàn)中,PD方案常用于復(fù)發(fā)患者,難治患者較少,且無初治患者[15]。而本研究觀察了2例初治患者和7例難治者。這2例初治患者HR可達(dá)50%,且無明確不良反應(yīng)發(fā)生,與其他免疫調(diào)節(jié)劑相比,初治患者HR接近,副作用較低,但因病例數(shù)少,需進(jìn)一步研究以明確。此外需要注意的是,PD治療后腎臟進(jìn)展較為明顯,共6例(31.58%)出現(xiàn)腎臟進(jìn)展,均表現(xiàn)為尿蛋白的明顯增加,1例同時出現(xiàn)血清肌酐升高,且其中有3例是在血液學(xué)緩解的情況下出現(xiàn),這在文獻(xiàn)中未提及。泊馬度胺主要由細(xì)胞色素P450代謝,僅5%以藥物原型經(jīng)腎臟排出,且并無導(dǎo)致腎損傷的報道,而來那度胺主要以原型在循環(huán)中存在,可導(dǎo)致腎損傷,估算的腎小球濾過率(eGFR)下降;因此泊馬度胺可能更適合在腎損傷患者中使用[20]。因此推測我們觀察到的腎臟進(jìn)展現(xiàn)象可能與疾病發(fā)展過程有關(guān):在這些患者中,僅1例治療達(dá)到6周期,其他均在1～2周期,短治療周期后可獲得血液學(xué)緩解,但腎臟受累程度仍在進(jìn)展中,而PD方案治療后器官緩解時間較晚,腎臟受累尚未能得到控制,可對這類患者增加治療周期,觀察器官緩解情況。

本研究為回顧性研究,樣本量較小,且觀察的患者治療周期相對較短,對于治療的長期效果尚未能觀察到。后續(xù)需要前瞻性的研究，延長觀察時間、擴大樣本量,對前期治療反應(yīng)、患者特點進(jìn)行分類,從而得出更為明確的用藥指導(dǎo)。

綜上所述,PD方案治療可幫助患者獲得早期快速的血液學(xué)緩解,但器官反應(yīng)率較低,緩解時間較晚,需延長治療周期以獲取器官反應(yīng)。在安全性方面,PD方案相對安全可控,停藥或?qū)ΠY治療可緩解不良反應(yīng)。因此,PD方案是AL型淀粉樣變性安全有效的備選方案之一,在初治及難治復(fù)發(fā)患者中均可取得一定療效,但長期療效有待進(jìn)一步觀察。