仲麗娟，金輝，賁曙萍

江蘇省東臺市人民醫(yī)院內分泌科，江蘇東臺 224200

現階段，人口老齡化趨勢明顯，肥胖和2型糖尿病發(fā)生率也呈現明顯的上升趨勢。與體質量正常者比較，肥胖者出現2型糖尿病風險更高，肥胖和2型糖尿病彼此影響，互相作用，進一步增加疾病復雜程度和治療難度[1]。相關研究提出，對初診2型糖尿病患者（HbA1c＞9%或空腹血糖＞11.1 mmol/L）進行治療時應予以短期胰島素強化治療，以控制血糖水平，而肥胖患者接受治療時，需與可降低體質量的降糖藥物聯合應用，如胰高糖素樣肽-1受體激動劑、二甲雙胍等[2-3]。利拉魯肽是臨床普遍應用的胰高糖素樣肽-1受體激動劑，以人胰高糖素樣肽G1類似物為活性成分，對胰高糖素分泌有抑制作用，也可調節(jié)胰島素β細胞新生與調整，進而對血糖水平予以控制[4]。為探討利拉魯肽、短期胰島素強化治療對患者血糖控制、炎性因子的作用，選取2019年12月—2021年12月江蘇省東臺市人民醫(yī)院收治的60例初診肥胖2型糖尿病患者為研究對象，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究納入60例初診肥胖2型糖尿病患者為研究對象，經抽簽法均分至對照組和觀察組，每組30例。對照組男17例，女13例；年齡40～80歲，平均（61.32±1.68）歲；病程4～10個月，平均（8.16±1.32）個月；體質量65～96 kg，平均（71.27±2.12）kg。觀察組男14例，女16例；年齡42～77歲，平均（61.18±1.54）歲；病程3～12個月，平均（8.27±1.44）個月；體質量67～93 kg，平均（71.18±2.32）kg。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有對比性。家屬對研究內容知情同意，研究經過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①確診為2型糖尿病[5]；②年齡40～80歲；③體質指數≥28 kg/m2，女性腰圍≥85 cm,男性腰圍≥90 cm；④對研究中所用藥物可耐受；⑤病程不超過1年。排除標準：①重要組織臟器存在嚴重病變患者；②其他類型糖尿病患者；③伴隨糖尿病急性并發(fā)癥患者；④近1個月內用過降糖藥物患者。

1.3 方法

兩組采用鹽酸二甲雙胍（國藥準字H31021130，規(guī)格：0.25 g）口服，0.5 g/次，3次/d。對照組用門冬胰島素注射液（國藥準字S20153001，規(guī)格：3 mL∶300 U）和地特胰島素（國藥準字J20140107，規(guī)格：3 mL:300 U）聯合治療，每日胰島素初始用量=體質量×（0.4-0.5），地特胰島素用量占其中的2/5～3/5，睡前皮下注射，其余部分平均分配至三餐前，予以門冬胰島素皮下注射。觀察組在對照組治療基礎上加用利拉魯肽（進口藥品注冊標準JS20090155，規(guī)格：3 mL∶18 mg）皮下注射治療，初始劑量0.6 mg/次,1次/d，7 d后無異常者可增至1.2 mg/次,1次/d。用藥期間，監(jiān)測患者空腹血糖、餐后2 h血糖和睡前血糖。根據空腹血糖增減地特胰島素量，根據餐后2 h血糖增減門冬胰島素用量，根據用藥時間均為4周。

1.4 觀察指標

①血糖控制效果和體質指數?；颊呷朐簳r和治療4周后各抽取空腹肘靜脈血，離心處理后，以上層血清為待測標本，使用全自動生化分析儀測定空腹血糖和餐后2 h血糖，采用葡萄糖氧化酶法檢測，糖化血紅蛋白(免疫比濁法）經糖化血紅蛋白分析儀測定；體質指數=體質量/身高2。②炎性因子。于患者治療前后分別抽取空腹肘靜脈血，按照規(guī)范標準離心處理，采用分離所得上層清液，存放至-80℃的醫(yī)用冰箱內，經顯微鏡計數法檢測白細胞計數，經免疫比濁法和膠體金法測定C反應蛋白和降鈣素原。③血脂代謝。使用全自動生化分析儀測定總膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白A1和載脂蛋白B水平。④氧化應激。抽取肘靜脈血并分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗測定氧化應激指標，包括總抗氧化能力、脂質過氧化氫、丙二醛和谷胱甘肽過氧化物酶。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料經檢驗符合正態(tài)分布，采用（±s）表示，進行t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖和體質量控制效果對比

用藥前，兩組血糖指標和體質指數對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平和體質指數下降，觀察組各項指標水平較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血糖控制效果比較(±s)

表1 兩組患者血糖控制效果比較(±s)

注：與同組用藥前比較，*P＜0.05

對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值空腹血糖（mmol/L）用藥前13.56±1.24 13.72±1.42 0.465 0.644用藥后（8.12±0.78）*（5.68±0.54）*14.087＜0.001餐后2 h血糖（mmol/L）用藥前17.21±2.14 16.92±1.80 0.568 0.572用藥后（10.72±1.78）*（8.24±1.16）*6.393＜0.001糖化血紅蛋白（%）用藥前10.54±1.32 10.36±1.18 0.557 0.580用藥后（8.36±1.12）*（6.92±1.21）*4.784＜0.001體質指數（kg/m2）用藥前30.12±0.40 30.18±0.48 0.526 0.601用藥后（28.72±0.32）*（28.16±0.24）*7.668＜0.001組別

2.2 兩組炎性因子對比

用藥前，兩組炎性因子對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，觀察組白細胞計數、C反應蛋白和降鈣素原水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者炎癥因子比較(±s)

表2 兩組患者炎癥因子比較(±s)

注：與同組用藥前比較，#P＜0.05

組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值白細胞計數（×109/L)）用藥前15.32±1.44 15.72±1.68 0.990 0.326用藥后（9.12±1.32）#（6.78±1.12）#7.404＜0.001 C反應蛋白（mg/L）用藥前37.21±11.24 38.56±10.72 0.476 0.636用藥后（21.32±5.12）#（13.36±2.72）#7.520＜0.001降鈣素原（μg/L）用藥前9.56±2.18 9.92±2.32 0.619 0.538用藥后（5.16±1.24）#（2.72±0.48）#10.051＜0.001

2.3 兩組血脂代謝對比

用藥前，兩組各項血脂指標水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，除載脂蛋白A1外，觀察組各項指標水平較對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血脂代謝比較(±s)

表3 兩組患者血脂代謝比較(±s)

注：與同組用藥前比較，aP＜0.05

組別對照組觀察組t值P值總膽固醇(mmol/L)用藥前6.18±0.72 6.24±0.78 0.310 0.758用藥后（5.02±0.44）a（3.72±0.32）a 13.088＜0.001三酰甘油(mmol/L)用藥前2.80±0.36 2.75±0.42 0.495 0.622用藥后（2.45±0.27）a（1.96±0.18）a 8.271＜0.001載脂蛋白A1(g/L)用藥前0.78±0.17 0.82±0.21 0.811 0.421用藥后（1.16±0.18）a（1.52±0.16）a 8.187＜0.001載脂蛋白B(g/L)用藥前1.80±1.32 1.86±0.35 0.241 0.811用藥后（1.45±0.21）a（1.08±0.12）a 8.379＜0.001

2.4 兩組氧化應激對比

用藥前，兩組患者各項指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。用藥后，觀察組總抗氧化能力和谷胱甘肽過氧化物酶水平更高，脂質過氧化氫、丙二醛水平更低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者氧化應激比較(±s)

表4 兩組患者氧化應激比較(±s)

注：與同組用藥前比較，aP＜0.05

組別對照組觀察組t值P值總抗氧化能力（U/L）用藥前60.32±7.12 60.56±7.36 0.128 0.898用藥后（70.21±6.54）a（78.45±7.24）a 4.626＜0.001脂質過氧化氫（nmol/mL）用藥前9.42±1.45 9.64±1.28 0.623 0.536用藥后（7.60±1.12）a（5.27±1.18）a 7.844＜0.001丙二醛（nmol/mL）用藥前20.28±3.16 20.44±3.32 0.191 0.849用藥后（15.12±2.18）a（12.27±1.68）a 5.672＜0.001谷胱甘肽過氧化物酶(g/L)用藥前6.72±0.78 6.96±0.84 1.147 0.256用藥后（8.86±1.18）a（10.54±1.36）a 5.111＜0.001

3 討論

胰島素強化治療可有效控制血糖水平，短期胰島素強化治療可在短時間內控制血糖水平，抑制高糖毒性，對患者胰島β細胞功能改善作用明顯，延緩疾病發(fā)展進程[6]。但患者用藥過程中可出現血糖波動，增加氧化應激損傷風險。研究發(fā)現，2型糖尿病患者使用利拉魯肽越早，β細胞功能改善就越明顯[7]。利拉魯肽為新型抗糖藥物，是人胰高糖素樣肽1類似物，經基因重組技術合成，可結合胰島β細胞上對應受體，活化蛋白酶，刺激β細胞新生與分化，增加細胞數量，改善胰島功能。該藥物還可使得腺苷酸環(huán)化酶活性被激活，對其下游信號通路予以調節(jié)，抗胰島β細胞凋亡[8]。本研究顯示，觀察組空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白水平更低（P＜0.05），分析其原因是利拉魯肽可促進人體分泌胰島素，對餐后胰高糖素分泌有抑制作用，可發(fā)揮雙激素調節(jié)作用，既可有效控制血糖水平，也可降低血糖波動風險，保障治療效果。

初診肥胖2型糖尿病患者內臟脂肪內大量堆積細胞因子，可存在局部或全身炎癥反應，患者體內炎性因子水平明顯上升，其中核轉錄因子-κB活化對促炎因子和酶的轉錄有誘導作用，可促進活性氧生，導致炎性反應?；颊唧w內瘦素和炎性因子大量分泌，增加炎性反應，引發(fā)胰島素抵抗，導致心血管不良事件[9]。本研究顯示，觀察組體質指數、白細胞計數、C反應蛋白和降鈣素原水平水平更低（P＜0.05）。原因在于利拉魯肽對核轉錄因子-κB通路有抑制作用，影響其下游因子，降低炎性因子水平。利拉魯肽利于腸蠕動和腸排空。作用于下丘腦，增加飽腹感，減少食物的攝入，控制體質量，也可促進白色脂肪棕色化，減少內臟脂肪，改善脂肪分布狀態(tài)，對內臟脂肪堆積引起的胰島素抵抗有明顯的調節(jié)作用，患者血糖和體質量均得到調控，可降低機體炎性反應。

2型糖尿病患者普遍存在脂質代謝紊亂，也是導致患者出現相關并發(fā)癥的重要因素。研究發(fā)現，高血脂可導致胰島素抵抗，予以胰島素增敏劑，對脂肪毒性有逆轉作用，并對胰島細胞予以保護[10]?？梢娧蓙y是導致2型糖尿病患者出現胰島素抵抗的重要影響因素。臨床多用總膽固醇和三酰甘油反映機體血脂代謝狀態(tài)，兩者水平越高，提示脂質代謝紊亂越嚴重。載脂蛋白是脂蛋白中的蛋白質部分，可與血脂結合，或將血脂運輸至機體不同組織中代謝或利用，影響高脂血癥、心腦血管疾病和動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展[11]。本研究顯示，觀察組總膽固醇、三酰甘油和載脂蛋白B水平更低，載脂蛋白A1水平更高（P＜0.05），提示在短效胰島素的基礎上聯合應用利拉魯肽對機體旨在代謝調節(jié)作用更為明顯，可改善血脂代謝。

氧化應激可增加2型糖尿病發(fā)生風險，血糖水平過高時可導致線粒體超氧因離子過量釋放，其DNA對氧化應激因子敏感性高，機體處于氧化應激狀態(tài)時，可有大量氧自由基產生，干擾線粒體DNA復制，損壞線粒體，導致細胞凋亡。機體生理功能正常時，線粒體可代謝營養(yǎng)產物，維持機體狀態(tài)穩(wěn)定性，線粒體功能受損，可影響胰島素分泌，引發(fā)胰島素抵抗，導致2型糖尿病[12]。由此可以看出，氧化應激狀態(tài)可增加2型糖尿病發(fā)生風險，2型糖尿病患者多處于高脂高糖狀態(tài)，可加重氧化應激程度，兩者互相影響，加重損傷程度，形成惡性循環(huán)。文中對比兩組氧化應激指標發(fā)現，觀察組抗氧化因子水平更高，氧化因子水平更低（P＜0.05），提示利拉魯肽可改善機體氧化應激狀態(tài)，促進抗氧化因子釋放，降低氧化因子水平，抑制氧化應激反應。

綜上所述，利拉魯肽聯合短期胰島素強化治療方案治療初診肥胖2型糖尿病，可有效控制血糖水平和炎性因子釋放，也可控制體質量，對機體血脂代謝和氧化應激狀態(tài)有明顯的改善作用。