孫偉玲 張明輝 吳華星 趙艷濱

2020年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，肺癌的發(fā)病率為所有惡性腫瘤的第二位，約占11.4%，死亡率居第一位，約占18.0%[1]。篩查與早診早治是降低肺癌死亡最有效的手段之一。2022版《中國原發(fā)性肺癌診療指南》指出，支氣管鏡檢查對腫瘤的定位和組織學診斷具有重要價值。支氣管鏡檢查可以直接窺及病變，95%以上可以通過細胞學刷檢和組織學活檢獲得明確病理診斷[2]。

鱗狀細胞癌相關抗原(Squamous cell carcinoma antigen，SCCA)[3-4]、細胞角蛋白19片段(Cytokeratin fragment 21-1，Cyfra21-1)[5-7]、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，CEA)[8-9]、糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)[10]和神經元特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)[11]作為血清腫瘤標志物可用于肺癌的診斷及進展檢測。NSE對小細胞肺癌具有高特異性；CEA對腺癌具有高特異性；Cyfra21-1對鱗狀細胞癌具有高特異性，是非小細胞肺癌的最佳標志物，而SCCA對鱗狀細胞癌具有高特異性，可作為Cyfra21-1的補充。然而，由于缺乏足夠的靈敏度和特異性，單一生物標志物在肺癌診斷中的效用有限，并且，某些患有肺部良性疾病患者的血清腫瘤標志物水平也會升高[12]。

歐洲腫瘤標志物組織(EGTM)和美國國家臨床生物化學學會(NACB)推薦將標志物進行組合，以提高檢測靈敏度和特異性。EGTM推薦利用CYFRA21-1、NSE和CEA的組合輔助診斷肺癌[13]。NACB建議測量四種標志物(SCCA、CYFRA21-1、CEA、NSE)，以提示最可能的組織學亞型。近年來多項研究已經提出了多種生物標志物組合預測模型[14-15]。然而，目前尚無用于預測支氣管鏡活檢病理分型的明確血清腫瘤標志物組合模型推薦。由于鏡下活檢組織量不足或免疫組化無特異組織學提示等原因，有時無法確定具體病理分型。因此，本研究通過回顧性分析探究用于輔助診斷預測支氣管鏡活檢病理分型的高效常見血清腫瘤標志物組合。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1月1日—2018年12月31日于哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院腔鏡科行支氣管鏡下活檢，病理確診為包括鱗狀細胞癌、腺癌和小細胞癌的肺原發(fā)性惡性腫瘤，并于鏡檢前已檢測相關腫瘤標志物的356例患者。所有患者均無其他惡性腫瘤及其他可能影響血清腫瘤標志物的疾病既往史。通過原始醫(yī)療記錄收集臨床資料、病理結果及實驗室數(shù)據(jù)，并進行回顧性分析。

1.2 研究指標

人口統(tǒng)計學特征，包括年齡、性別、體重指數(shù)(Body mass index，BMI)、吸煙史、家族史、癥狀及體征、傳染病史(包含乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、艾滋病)和包含免疫組化在內的組織病理學結果。血清腫瘤標志物包括SCCA、CYFRA21-1、CEA、CA125和NSE。所有患者未接受任何治療且在活檢前一周內采血，血清腫瘤標志物均使用化學發(fā)光法檢測。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料滿足正態(tài)分布及方差齊性時以均數(shù)±標準差表示，三組間比較采用方差分析，非正態(tài)分布或方差不齊的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。使用ROC曲線分析五種血清腫瘤標志物單獨及聯(lián)合(應用logistic回歸得出的P值)的預測效果，計算靈敏度、特異性及曲線下面積(The areas under the ROC curve，AUC)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

患者平均年齡為59.16±8.91歲，鱗狀細胞癌組年齡高于腺癌組及小細胞癌組，但差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。三組患者在性別(P<0.001)、BMI(P=0.041)、吸煙史(P<0.001)、咯血(P=0.002)、上腔靜脈綜合征(P=0.023)及某些傳染病史(P=0.040)方面存在統(tǒng)計學差異，而家族史差異無統(tǒng)計學意義(P=0.889)(表1)。

表1 支氣管鏡活檢肺癌患者的臨床特征[n(%)]

2.2 不同病理類型的血清腫瘤標志物比較

以不同病理類型分組，小細胞癌組與非小細胞肺癌組相比，血清NSE明顯升高，而SCCA、CYFRA21-1及CEA明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。鱗狀細胞癌組與腺癌組相比，血清SCCA明顯升高，CEA和CA125明顯低于非小細胞肺癌組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)(表2)。

表2 不同病理類型肺癌的血清腫瘤標志物比較

2.3 血清腫瘤標志物單獨預測價值的評價

ROC曲線分析結果顯示，用于鑒別小細胞癌組和非小細胞肺癌組(n=216)時，血清CYFRA21-1的最佳截點為4.45(AUC=0.723)；NSE的最佳截點為23.91(AUC=0.848)(表3，圖1A)。輔助診斷鱗狀細胞癌組(n=122)與腺癌組(n=94)時，血清SCCA的最佳截點為1.2(AUC=0.822)；CEA的最佳截點為8.29(AUC=0.766)；CA125的最佳截點為95.21(AUC=0.675)(表4，圖1B)。

表3 單一腫瘤標志物對SCLC和NSCLC的診斷效果

表4 單一腫瘤標志物對SCC和ADC的診斷效果

活檢病理需免疫組化鑒別分型的患者中，鑒別小細胞癌組(n=15)和非小細胞肺癌組(n=59)時，血清CYFRA21-1的最佳截點為2.91(AUC=0.806)；NSE的最佳截點為26.00(AUC=0.719)(表5，圖1C)。輔助診斷鱗狀細胞癌組(n=31)與腺癌組(n=28)時，血清SCCA的最佳截點為1.30(AUC=0.724)；CEA的最佳截點為4.35(AUC=0.674)；CA125的最佳截點為53.36(AUC=0.702)(表6，圖1D)。

圖1 ROC曲線分析肺癌患者血清腫瘤標志物的診斷價值

表5 單一腫瘤標志物對需免疫組化分型的SCLC和NSCLC的診斷效果

表6 單一腫瘤標志物對需免疫組化分型的SCC和ADC的診斷效果

2.4 血清腫瘤標志物聯(lián)合診斷的評價

ROC曲線分析結果顯示，五種血清腫瘤標志物聯(lián)合(SCCA+CYFRA21-1+CEA+CA125+NSE)預測小細胞癌與非小細胞肺癌的靈敏度為88.57%，特異性為87.96%，AUC為0.948(表7，圖2A)。三種標志物聯(lián)合(SCCA+CEA+NSE)和四種標志物聯(lián)合(SCCA+CYFRA21-1+CEA+NSE)預測鱗狀細胞癌與腺癌的ROC曲線重合，靈敏度均為84.43%，特異性均為82.98%，AUC均為0.901(表8，圖2B)。

表7 血清腫瘤標志物聯(lián)合模型對SCLC和NSCLC的診斷效果

表8 血清腫瘤標志物聯(lián)合模型對SCC和ADC的診斷效果

需免疫組化鑒別病理分型的患者中，五種標志物聯(lián)合預測小細胞癌與非小細胞肺癌的靈敏度為93.33%，特異性為72.88%，AUC為0.901(表9，圖2C)。三種標志物聯(lián)合(SCCA+CEA+CA125)預測鱗狀細胞癌與腺癌的靈敏度為67.74%，特異性為82.29%，AUC為0.831(表10，圖2D)。

圖2 ROC曲線分析肺癌患者血清腫瘤標志物聯(lián)合模型的診斷價值

表9 血清腫瘤標志物聯(lián)合模型對需免疫組化的SCLC和NSCLC的診斷效果

表10 血清腫瘤標志物聯(lián)合模型對需免疫組化分型的SCC和ADC的診斷效果

3 討論

不同病理類型的肺癌患者會在許多臨床特征方面存在差別。本研究結果顯示，支氣管鏡活檢的不同肺癌病理類型患者的BMI、吸煙史、咯血、上腔靜脈綜合征方面存在統(tǒng)計學差異，與既往研究結果[16-20]基本一致，而性別及某些傳染病史方面的差異原因仍需進一步探究，以排除因樣本量不足造成的偏倚所致。

自19世紀至今，血清腫瘤標志物是肺癌診斷、療效評估及進展預測方面常用的臨床檢測指標。作為肺癌的常規(guī)血清腫瘤標志物，本研究結果顯示，SCCA在鱗狀細胞癌組顯著高于腺癌組和小細胞癌組，CYFRA21-1在非小細胞肺癌組顯著高于小細胞癌組，CEA、CA125在腺癌組顯著高于鱗狀細胞癌組和小細胞癌組，NSE在小細胞癌組顯著高于腺癌組和鱗狀細胞癌組，結果與既往文獻一致[4，7，9-10，21]。

在病理分型預測方面，小細胞癌組與非小細胞肺癌組比較，CYFRA21-1和NSE的價值更高；鱗狀細胞癌組與腺癌組比較，SCCA和CEA的價值更高；這與以往研究結論相一致[21-22]。此外，一些新標志物也被引入肺癌不同病理類型的輔助診斷，如促胃泌素釋放肽(ProGRP)[21，23]、TAA和七種自身抗體(7-AABs)[24]等。然而，無論是常規(guī)標志物還是新標志物的單獨預測效果均不如聯(lián)合預測的價值高[21，23-25]，本次聯(lián)合預測模型中，推薦五種標志物(SCCA+CYFRA21-1+CEA+CA125+NSE)聯(lián)合用于鑒別非小細胞肺癌與小細胞癌；推薦三種(SCCA+CEA+NSE)或四種(SCCA+CYFRA21-1+CEA+NSE)標志物聯(lián)合鑒別鱗狀細胞癌與腺癌，如考慮成本效益，則三組聯(lián)合模型更佳；在非小細胞肺癌中鑒別鱗狀細胞癌與腺癌，三種標志物聯(lián)合(SCCA+CEA+CA125)預測價值更高。以上聯(lián)合模型亦均優(yōu)于單一標志物的預測價值。

綜上所述，本研究證實五種標志物(SCCA+CYFRA21-1+CEA+CA125+NSE)聯(lián)合鑒別非小細胞肺癌與小細胞癌、三種(SCCA+CEA+NSE)或四種(SCCA+CYFRA21-1+CEA+NSE)標志物聯(lián)合鑒別鱗狀細胞癌與腺癌準確性更高；在非小細胞肺癌中鑒別鱗狀細胞癌與腺癌，三種標志物聯(lián)合(SCCA+CEA+CA125)預測價值更高。本研究的不足為數(shù)據(jù)源于單中心，樣本量有限且未能嚴格控制臨床資料對結果的影響，需要多中心大樣本量的研究進一步驗證。