高偉佳

剖宮產(chǎn)后子宮切口妊娠（caesarean scar pregnancy，CSP）在既往有剖宮產(chǎn)史的經(jīng)產(chǎn)婦中較為常見[1]，該疾病屬于特殊類型異位妊娠，其發(fā)生機(jī)制尚未得到臨床研究確證，主要指胚胎于剖宮產(chǎn)手術(shù)后形成的子宮切口瘢痕處異常著床，胚胎發(fā)育期間可能導(dǎo)致母體子宮破裂，引發(fā)大出血等惡性風(fēng)險(xiǎn)事件[2-3]。近年來隨著剖宮產(chǎn)率的提升，經(jīng)產(chǎn)婦中CSP 的發(fā)生率也在不斷升高，針對(duì)已確診為CSP 的產(chǎn)婦，臨床一般首先采用介入治療對(duì)產(chǎn)婦子宮動(dòng)脈行栓塞預(yù)處理，使子宮瘢痕切口部位的血供逐漸減少或至消失，之后再行清宮術(shù)治療，可減少術(shù)中出血量、保證手術(shù)的安全性[4]。為進(jìn)一步提升子宮動(dòng)脈栓塞療效，部分研究提出結(jié)合藥物灌注治療抑制滋養(yǎng)細(xì)胞生長、降低絨毛活性、阻斷胚胎血供滋養(yǎng)[5]，然而具體藥物的選擇和使用方案目前臨床尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）常被用于治療白血病、惡性淋巴瘤、子宮頸癌等惡性腫瘤疾病，對(duì)妊娠性絨毛膜癌、惡性葡萄胎同樣具有抑制作用，其具有廣譜抗腫瘤活性，可干擾腫瘤細(xì)胞合成DNA，阻斷細(xì)胞分裂進(jìn)程[6-7]。將MTX 與子宮動(dòng)脈栓塞相結(jié)合，或許有利于病灶的徹底清除，改善患者的預(yù)后生存結(jié)局?；诖耍狙芯恐荚谔骄縈TX 及子宮動(dòng)脈栓塞聯(lián)合清宮術(shù)治療CSP 患者的臨床效果及對(duì)激素水平變化的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年9 月-2021 年9 月于北京航天總醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的86 例CSP 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為經(jīng)產(chǎn)婦，既往存在明確剖宮產(chǎn)分娩史，病情確診前持續(xù)停經(jīng)；（2）符合文獻(xiàn)[8]中的診療標(biāo)準(zhǔn)，超聲影像中孕囊位置清晰可見，均位于子宮前壁切口處；（3）血清人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）檢查結(jié)果陽性；（4）均符合手術(shù)適應(yīng)證，擬接受清宮手術(shù)治療；（5）精神及認(rèn)知正常，配合治療隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并生殖系統(tǒng)其他類型疾??；（2）心、肺、腎、肝嚴(yán)重?fù)p傷；（3）合并惡性腫瘤；（4）發(fā)生子宮大出血的重癥患者；（5）合并感染性疾?。唬?）嚴(yán)重貧血；（7）凝血功能障礙；（8）合并自身免疫性疾病；（9）近1 個(gè)月內(nèi)接受刮宮術(shù)治療；（10）藥物過敏；（11）動(dòng)脈插管禁忌證。根據(jù)治療方式不同將患者分為觀察組46 例和對(duì)照組40 例。本研究由本院倫理委員會(huì)通過，患者及家屬簽署同意書。

1.2 方法 兩組住院期間均接受常規(guī)治療，進(jìn)行靜脈補(bǔ)液、營養(yǎng)支持和抗感染處理，同時(shí)進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜管理。對(duì)照組于清宮術(shù)前進(jìn)行子宮動(dòng)脈栓塞治療，術(shù)中所使用的5F Cobra 導(dǎo)管購于美國Cook 公司，患者取仰臥位，行局部麻醉處理，經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈穿刺建立通道，置入血管鞘，導(dǎo)絲引導(dǎo)下將5F導(dǎo)管分別插入左側(cè)、右側(cè)子宮動(dòng)脈，進(jìn)行數(shù)字減影血管造影，充分探查子宮動(dòng)脈血供分布情況，選用直徑1～3 mm 的明膠海綿顆粒對(duì)子宮動(dòng)脈主干及分支進(jìn)行栓塞處理，直至遠(yuǎn)端分支造影信息完全消失、主干顯影正常，即表明栓塞成功，安全退出導(dǎo)管并對(duì)穿刺部位進(jìn)行包扎保護(hù)，術(shù)后72 h 內(nèi)安排宮腔鏡下清宮術(shù)治療，即在靜脈麻醉或硬膜外麻醉下取膀胱截石位，宮腔鏡探查并確定胚胎大小和位置，組織鉗刮后送病理檢查，術(shù)中電凝止血，宮腔內(nèi)未見妊娠組織殘留及活動(dòng)性出血后結(jié)束手術(shù)，術(shù)后給予抗生素治療3～5 d 預(yù)防感染。觀察組則于5F 導(dǎo)管插入至子宮動(dòng)脈后，局部緩慢注入50 mg MTX（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批注文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20033063，規(guī)格：5 mg），再注射對(duì)比劑，之后正常行造影、栓塞處理，后續(xù)清宮術(shù)治療方案與對(duì)照組保持一致。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組手術(shù)情況，兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)長。（2）比較兩組不良事件發(fā)生情況。記錄兩組患者中轉(zhuǎn)開腹、術(shù)中大出血、子宮全切除、二次清宮等不良事件的發(fā)生率。（3）比較兩組術(shù)前和術(shù)后1 個(gè)月的性激素水平。采集患者3 mL 靜脈血液樣本，離心分離得到血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）及雌二醇（estradiol，E2）水平。（4）比較兩組術(shù)前和術(shù)后1 個(gè)月的子宮血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。采用DC-N2S 型彩色多普勒診斷儀（邁瑞醫(yī)療）進(jìn)行陰道超聲檢查，獲取血流搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）。（5）比較兩組并發(fā)癥發(fā)生情況。統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)下腹疼痛、感染發(fā)熱、惡心嘔吐、下肢麻木等發(fā)生情況。（5）比較兩組β-hCG水平。記錄兩組術(shù)前及術(shù)后1、3、7 d 時(shí)β-hCG水平的變化。（6）比較兩組預(yù)后。隨訪統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后β-hCG 轉(zhuǎn)陰時(shí)間、陰道出血持續(xù)時(shí)間及月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間，β-hCG＜5 mIU/mL 為陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)計(jì)量資料比較采用重復(fù)方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組年齡23～37歲，平均（31.16±2.32）歲；既往剖宮產(chǎn)平均次數(shù)（2.12±0.58）次；停經(jīng)時(shí)間32～96 d，平均（50.94±5.16）d；距前次剖宮產(chǎn)時(shí)間1～6 年，平均（3.25±0.98）年；既往孕次平均（3.48±1.09）次。對(duì)照組年齡22～39 歲，平均（30.97±2.44）歲；既往剖宮產(chǎn)平均次數(shù)（2.03±0.71）次；停經(jīng)時(shí)間35～97 d，平均（51.01±5.18）d；距前次剖宮產(chǎn)時(shí)間1～7 年，平均（3.37±0.91）年；既往孕次平均（3.27±1.16）次。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組手術(shù)情況和不良事件發(fā)生情況比較 兩組清宮手術(shù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組術(shù)中出血量少于對(duì)照組，住院時(shí)長短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組中轉(zhuǎn)開腹1 例，對(duì)照組術(shù)中大出血1 例、中轉(zhuǎn)開腹1 例、二次清宮1 例。兩組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組手術(shù)情況和不良事件發(fā)生情況比較

2.3 兩組子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 術(shù)前，兩組PI、RI 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1 個(gè)月，兩組PI、RI 均高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后1 個(gè)月，兩組PI、RI 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

表2 兩組子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

*與術(shù)前比較，P＜0.05。

2.4 兩組性激素水平比較 術(shù)前，兩組LH、FSH、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1 個(gè)月，觀察組LH、FSH、E2水平與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1 個(gè)月，對(duì)照組LH、FSH 水平與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1 個(gè)月，對(duì)照組E2水平低于術(shù)前，且低于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后1 個(gè)月，兩組LH、FSH 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組性激素水平比較（）

表3 兩組性激素水平比較（）

*與術(shù)前比較，P＜0.05；#與對(duì)照組比較，P＜0.05。

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.950，P＜0.05），見表4。

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例（%）]

2.6 兩組β-hCG 水平比較 術(shù)前，兩組β-hCG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1、3、7 d，兩組β-hCG 水平均低于術(shù)前，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在時(shí)間效應(yīng)上，不同觀察時(shí)間點(diǎn)β-hCG 水平隨時(shí)間延長而下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=94.640，P時(shí)間＜0.001），在組間效應(yīng)上兩組治療方法對(duì)β-hCG 水平的影響，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=7.640，P組間＜0.001），而在時(shí)間-組別效應(yīng)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F交互=0.030，P交互=0.178），見表5。

表5 兩組β-hCG水平比較[mIU/mL，（）]

表5 兩組β-hCG水平比較[mIU/mL，（）]

*與術(shù)前比較，P＜0.05；#與對(duì)照組比較，P＜0.05。

2.7 兩組預(yù)后比較 觀察組β-hCG 轉(zhuǎn)陰時(shí)間、陰道出血持續(xù)時(shí)間及術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表6 兩組預(yù)后比較[d，（）]

表6 兩組預(yù)后比較[d，（）]

3 討論

隨著我國二、三胎政策的逐步開放，育齡婦女異位妊娠發(fā)生率隨之升高，既往研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，CSP 在異位妊娠病例中占比約6.17%，其治療方案的制訂相比其他類型異位妊娠而言也更為棘手[9]。臨床醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為剖宮產(chǎn)切口愈合不良、子宮切口內(nèi)膜基底層過度損傷是引發(fā)CSP 的主要原因[10]，由于瘢痕處妊娠病理結(jié)構(gòu)存在一定特殊性，受精卵著床后會(huì)植根于深處肌層，著床處肌纖維組織菲薄，常規(guī)清宮術(shù)極有可能在清除孕囊時(shí)引起局部出血和子宮穿孔，單純依靠患者自身的凝血功能難以在短時(shí)間內(nèi)控制出血，必要時(shí)需中轉(zhuǎn)開腹或進(jìn)行全子宮切除，危險(xiǎn)性較高，還會(huì)對(duì)患者的生育功能造成不可逆的損傷[11-12]?；诖?，臨床醫(yī)學(xué)研究將子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)與清宮術(shù)結(jié)合，取得了良好的應(yīng)用效果，但也有部分研究指出子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)后患者可能在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生栓塞再通，影響預(yù)處理效果[13]，除此之外還可能會(huì)出現(xiàn)遲發(fā)性出血，且栓塞劑狀態(tài)并非絕對(duì)穩(wěn)定，可能隨血液外流至其他末梢血管，造成下肢動(dòng)脈缺血等不良反應(yīng)，延遲術(shù)后康復(fù)進(jìn)程[14]。由此可見，CSP 的術(shù)前預(yù)處理方案仍有待進(jìn)一步改進(jìn)。

MTX 屬于葉酸還原酶抑制劑，滋養(yǎng)細(xì)胞在接觸MTX 后增生能力受到極大限制，表現(xiàn)出高度敏感性，促使絨毛組織發(fā)生變性壞死，胚胎組織停止發(fā)育，該藥物在CSP 的治療中具有重要作用。既往研究表明，局部注射MTX 不僅可提高病灶區(qū)域藥物濃度，使藥效持續(xù)時(shí)間延長，還能夠減少藥物對(duì)其他器官組織的不利影響[15]。本研究將MTX 應(yīng)用于子宮栓塞術(shù)中，發(fā)現(xiàn)后續(xù)清宮術(shù)中觀察組出血量較對(duì)照組更少（P＜0.05），盡管兩組術(shù)中不良風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率并無明顯差異，但觀察組患者住院時(shí)間更短（P＜0.05），術(shù)后血β-hCG 更快轉(zhuǎn)陰、陰道出血癥狀更快好轉(zhuǎn)、術(shù)后月經(jīng)更快恢復(fù)正常（P＜0.05），與文斌等[16]研究結(jié)果一致。術(shù)中注射MTX 能夠充分發(fā)揮殺胚作用，聯(lián)合介入栓塞可進(jìn)一步阻斷絨毛組織的血氧供應(yīng)，加速胚胎組織壞死脫落，避免因孕囊過度活躍造成術(shù)中出血的發(fā)生，同時(shí)減少術(shù)后宮內(nèi)妊娠組織殘留，因此更有利于患者各項(xiàng)身體機(jī)能恢復(fù)正常。

LH 與FSH 同為垂體分泌的促性腺激素，主要功能為刺激卵泡發(fā)育、促進(jìn)黃體的生成與維持、推動(dòng)排卵進(jìn)程，對(duì)性激素的分泌起到重要的調(diào)控作用[17-18]；E2即為雌激素，其水平隨月經(jīng)呈現(xiàn)周期性變化，通過測定相關(guān)性激素在血清中的含量，有助于臨床綜合評(píng)估患者的月經(jīng)周期穩(wěn)定性和卵巢功能變化[19]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過MTX 及子宮動(dòng)脈栓塞聯(lián)合清宮術(shù)治療后，觀察組患者術(shù)后各項(xiàng)激素水平與術(shù)前比較無明顯變化，而對(duì)照組術(shù)后E2水平較術(shù)前明顯偏低（P＜0.05），與徐琛等[20]研究結(jié)果相近。此結(jié)果表明觀察組治療方案對(duì)性激素水平影響較小，有助于保護(hù)患者的卵巢功能、維持內(nèi)分泌環(huán)境的平衡，這可能也是促進(jìn)患者術(shù)后月經(jīng)周期節(jié)律恢復(fù)的原因之一。本研究中，與術(shù)前相比較，術(shù)后1 個(gè)月兩組PI、RI 均顯著升高（P＜0.05），提示兩組種治療方式均會(huì)引起子宮血流動(dòng)力學(xué)改變；而術(shù)后1 個(gè)月兩組PI、RI 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示兩種治療方式對(duì)子宮血流動(dòng)力學(xué)的影響相近；雖然子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)會(huì)阻斷患者的動(dòng)脈血流，但仍有其他小血管對(duì)卵巢進(jìn)行血流供應(yīng)，故手術(shù)治療并不會(huì)造成卵巢組織缺血缺氧的情況，術(shù)后短期恢復(fù)后，患者的卵巢分泌功能可逐漸恢復(fù)。

本研究調(diào)查結(jié)果顯示，經(jīng)過MTX 及子宮動(dòng)脈栓塞聯(lián)合清宮術(shù)治療后，觀察組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率更低。顯然MTX 的使用可促進(jìn)胚胎組織與子宮肌壁分離，加快局部病灶壞死，術(shù)中出血量的減少有利于局部創(chuàng)傷愈合好轉(zhuǎn)，同時(shí)降低了感染風(fēng)險(xiǎn)，因此并發(fā)癥較少發(fā)生。但本研究未對(duì)患者遠(yuǎn)期相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生進(jìn)行隨訪探究，下一步將繼續(xù)針對(duì)該方案的安全性進(jìn)行全面分析。

綜上所述，MTX 及子宮動(dòng)脈栓塞聯(lián)合清宮術(shù)可降低CSP 患者清宮術(shù)中的出血量，加快患者術(shù)后康復(fù)進(jìn)程，使患者體內(nèi)性激素分泌和月經(jīng)周期盡快恢復(fù)正常，同時(shí)降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。