劉 月，陳偉偉，高蒙蒙,徐 婧，朱鳳媛，李 菲，范美茹，何永清

滄州市人民醫(yī)院呼吸老年醫(yī)學科，河北滄州 061000

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者常見的死亡原因，AECOPD的病因非常復雜，最常見的是呼吸道感染、吸煙等[1]。盡管近年來臨床上對COPD的發(fā)病機制有了更深入的了解，但對AECOPD嚴重程度和預后的評估仍然基于臨床癥狀和血氣分析結果，并且仍然缺乏準確的生物標志物[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者常并發(fā)缺氧、嚴重感染、凝血功能和纖溶系統(tǒng)異常[3]。D-二聚體(D-D)是高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進的重要分子，對判斷AECOPD患者機體的高凝狀態(tài)起著非常重要的作用[4]。C反應蛋白(CRP)是由肝臟合成的急性期反應蛋白，其水平與患者的炎癥程度有關；發(fā)生急性呼吸道感染時，氣道上皮細胞CRP分泌增多，并起到抗菌作用[5]。有研究證實，COPD患者血液CRP水平升高，且CRP水平與AECOPD患者氣道炎癥存在緊密的關系[6]。胱抑素-C(Cys-C)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可調節(jié)細胞外基質降解和蛋白質分解，影響中性粒細胞遷移[7]。有研究發(fā)現(xiàn)Cys-C可能通過影響蛋白酶-抗蛋白酶平衡參與COPD的發(fā)病過程[8]。本研究主要探討了不同病情嚴重程度AECOPD患者D-D、CRP、Cys-C水平差異，并分析了上述指標對AECOPD患者預后的評估價值，旨在為臨床診斷和治療此病提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 將本院2019年1月1日至2020年1月1日收治的122例AECOPD患者作為研究對象,根據(jù)肺功能指標第1秒用力呼氣容積(FEV1%)和血氣分析結果分為兩組,非重度組(n=81)FEV1%≥30%且非吸氧狀態(tài)下動脈二氧化碳分壓(PaCO2)<50 mm Hg,重度組(n=41)FEV1%<30%或非吸氧狀態(tài)下PaCO2≥50 mm Hg。納入標準：(1)年齡40～80歲；(2)所有患者均已知情同意參與本研究；(3)一般資料完整；(4)符合AECOPD的診斷標準[9]；(5)無其他重要器官和系統(tǒng)疾病。排除標準:(1)合并支氣管哮喘、肺炎、肺間質纖維化、肝腎功能不全、膿毒癥等其他慢性疾?。?2)心功能≥Ⅲ級；(3)合并惡性腫瘤；(4)嚴重智力障礙；(5)不配合研究。

1.2檢測方法 所有患者入組后均于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，待血液凝固后，4 000 r/min，離心10 min，分離血清，將血清于-20 ℃低溫保存。采用免疫比濁法測定血清Cys-C水平，試劑盒購自上海邦景實業(yè)有限公司。采用激光散射比濁法測定CRP水平，QR-1000 全自動全血CRP檢測儀購自深圳市匯松科技發(fā)展有限公司。采用乳膠免疫比濁法測定D-D水平，試劑盒購自基蛋生物科技股份有限公司。上述指標測定均嚴格按試劑盒說明書操作。

1.3治療方法 所有患者均接受常規(guī)抗感染、祛痰和支氣管擴張治療，重癥患者采用美國偉康BiPAP Focus無創(chuàng)呼吸機(儀器購自上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)S/T模式進行治療。兩組均隨訪1年，了解預后情況；隨訪截止日期為2021年1月1日，主要隨訪方式為復查或電話隨訪。根據(jù)預后分為存活組和死亡組,根據(jù)D-D、CRP、Cys-C水平平均值分為高表達組和低表達組。

2 結 果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組性別、年齡、體質量指數(shù)(BMI)、吸煙史等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2非重度組和重度組患者D-D、CRP、Cys-C水平比較 重度組患者D-D、CRP、Cys-C水平均高于非重度組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的D-D、CRP、Cys-C水平比較

2.3兩組患者的Kaplan-Meier生存分析 隨訪后1年，D-D低表達組(35例)的平均生存時間為(8.16±0.11)個月，D-D高表達組(87例)的平均生存時間為(5.26±0.21)個月，Kaplan-Meier生存曲線見圖1，Log-rank分析顯示，兩組生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.828，P=0.005)；CRP低表達組(32例)的平均生存時間為(8.09±0.13)個月，CRP高表達組(90例)的平均生存時間為(5.17±0.24)個月，Kaplan-Meier生存曲線見圖2，Log-rank分析顯示，兩組生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.571，P=0.001)；Cys-C低表達組(30例)的平均生存時間為(7.14±0.22)個月，Cys-C高表達組(92例)的平均生存時間為(4.06±0.17)個月，Kaplan-Meier生存曲線見圖3，Log-rank分析顯示，兩組生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.348，P=0.012)。

圖1 D-D低表達組與高表達組的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 CRP低表達組與高表達組的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 Cys-C低表達組與高表達組的Kaplan-Meier生存曲線

2.4D-D、CRP、Cys-C水平與AECOPD患者病情嚴重程度的相關性 以病情嚴重程度(定義“非重度組”=1，“重度組”=2)作為因變量，將兩組患者的D-D、CRP、Cys-C水平作為自變量，納入多元線性回歸模型，結果顯示，D-D、CRP、Cys-C水平與AECOPD患者病情嚴重程度均呈正相關，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 D-D、CRP、Cys-C水平與AECOPD患者病情嚴重程度的相關性

2.5死亡組和存活組患者的D-D、CRP、Cys-C水平比較 隨訪1年后，隨訪結果顯示，死亡組27例，存活組95例，死亡組患者的D-D、CRP、Cys-C水平均高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

表4 死亡組和存活組患者的D-D、CRP、Cys-C水平比較

2.6D-D、CRP、Cys-C評估AECOPD患者預后的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，D-D、CRP、Cys-C預測AECOPD患者預后的靈敏度分別為100.00%、92.60%、74.10%，特異度分別為95.80%、98.90%、80.00%。D-D、CRP、Cys-C預測AECOPD患者預后的AUC分別為0.998(95%CI：0.995～1.000)、0.997(95%CI：0.991～1.000)、0.782(95%CI：0.651～0.913)，見表5及圖4。

表5 D-D、CRP、Cys-C評估AECOPD患者預后的ROC曲線分析

圖4 D-D、CRP、Cys-C評估AECOPD患者預后的ROC曲線

3 討 論

COPD是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，致殘率和病死率都很高。隨著分子生物學技術的不斷進步，研究者對COPD發(fā)病機制的認識有了很大提高。然而，對COPD病情嚴重程度的臨床評估仍然相對落后[10]。目前對COPD的評價仍以主觀癥狀評價為基礎，如COPD評估測試、St.George問卷、肺功能指數(shù)、6 min步行試驗等，這些評價方法具有明顯的主觀局限性[11]。因此，尋找評價COPD病情嚴重程度的生物學指標具有重要的臨床意義。

D-D是纖溶細胞的最終產(chǎn)物。在正常情況下，身體的凝血和纖溶維持動態(tài)平衡。一旦平衡被打破，纖維蛋白就不能及時清除，血管內凝血傾向增加，D-D水平升高。通過檢測D-D水平可以了解機體的纖溶水平，還可以反映機體是否有血栓形成的傾向，有一定的臨床檢測價值[12]。對AECOPD患者而言，感染可加重血管內皮損傷，刺激血小板聚集，激活凝血反應鏈，增加纖維蛋白和免疫球蛋白應激，增加血液黏度，使血液處于高凝狀態(tài)。感染是AECOPD最常見的原因，會引起血液CRP水平增加[13]。有研究證實，AECOPD患者血液CRP水平顯著高于穩(wěn)定期患者，且CRP水平與急性加重存在緊密的關系，對預測將來急性加重具有重要的臨床意義。血液CRP水平也是穩(wěn)定患者生存率的獨立預測因子[14]。Cys-C可調節(jié)和控制細胞外基質降解和蛋白質分解，保護細胞免受蛋白酶水解[15]。近年研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C與COPD患者病情有關。COPD患者炎癥細胞增多，巨噬細胞能釋放大量Cys-C，使得血清Cys-C水平升高[16]。Cys-C還可抑制半胱氨酸蛋白酶活性，增加血液中同型半胱氨酸水平，影響中性粒細胞遷移，參與炎癥反應。

本文研究結果顯示，重度組患者D-D、CRP、Cys-C水平均高于非重度組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，進一步相關性分析結果顯示，D-D、CRP、Cys-C水平與AECOPD患者病情嚴重程度均存在相關性(P<0.05)，提示重度AECOPD患者的D-D、CRP、Cys-C水平會升高，上述指標可作為預估病情嚴重程度的指標。死亡組患者的D-D、CRP、Cys-C水平均高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，進一步ROC曲線分析結果顯示，D-D、CRP、Cys-C預測AECOPD患者預后的AUC均大于0.7，提示死亡組患者的D-D、CRP、Cys-C水平會升高，上述指標可作為評估AECOPD患者預后的指標，且評估價值較高。高D-D水平可反映機體是否處于高凝狀態(tài)，長期高凝狀態(tài)可增加血栓形成的概率，提高治療難度和病死率。AECOPD是COPD患者進展中的一個重要事件，會引發(fā)肺功能下降，影響患者的正常生活，其是COPD患者死亡的重要原因。一般來說，AECOPD患者的炎癥反應和氣道損傷發(fā)生早于臨床癥狀的出現(xiàn)。因此，檢測AECOPD患者血液CRP水平可為早期治療提供參考依據(jù)。COPD是一種慢性疾病，其預后評估非常重要。肺動脈高壓是COPD進展過程中的常見并發(fā)癥。據(jù)報道，Cys-C可能是肺動脈高壓的一個潛在生物學指標[17]。有研究也發(fā)現(xiàn)，因COPD呼吸衰竭死亡的死亡組血清Cys-C水平高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[18]。肺氣腫患者早期Cys-C水平升高也提示血清Cys-C水平與AECOPD患者的預后明顯相關。

綜上所述，重度AECOPD患者的D-D、CRP、Cys-C水平高于非重度AECOPD患者，預后較重度AECOPD患者差，D-D、CRP、Cys-C水平與AECOPD患者嚴重程度均存在相關性，死亡患者的D-D、CRP、Cys-C水平高于生存患者，D-D、CRP、Cys-C水平對AECOPD患者預后有較高的評估價值。