王子紅 陳文彰(通信作者)

100043 北京市石景山醫(yī)院腫瘤科，北京

腫瘤藥物引起的肝損傷是常見的藥物性肝損傷，用藥過程中，患者常出現(xiàn)過敏反應(yīng)、肝臟毒性損害及肝臟膽汁淤積等，最終引發(fā)肝損傷[1]。臨床研究顯示，使用抗腫瘤藥物是引發(fā)肝損傷的原因之一，如何提高用藥安全性，保護(hù)患者肝功能，是臨床需要解決的問題[2]。藥理學(xué)研究顯示，甘草酸能增強(qiáng)肝臟解毒能力，抑制肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)，減輕或防止肝細(xì)胞損傷，可減緩肝細(xì)胞變性及壞死的進(jìn)程[3]。復(fù)方甘草酸苷是臨床常用的甘草酸制劑，具有多重保護(hù)肝功能作用，對(duì)肝臟靶向性高，抗炎活性強(qiáng)，起效迅速，半衰期長，已廣泛應(yīng)用于肝病的治療[4]。本研究選取北京市石景山醫(yī)院收治的120例腫瘤藥物引起的肝損傷患者作為研究對(duì)象，分析甘草酸苷治療腫瘤藥物引起肝損傷的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

選取2019年1月-2021年6月北京市石景山醫(yī)院收治的120例腫瘤藥物引起的肝損傷患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，各60 例。觀察組男37 例，女23例；年齡32～80 歲，平均(58.4±11.5)歲；病程1～6個(gè)月，平均(3.1±1.4)個(gè)月；體重48～69 kg，平均(57.6±8.2)kg；肺癌14例，結(jié)腸癌12例，乳腺癌8例，胃癌8例，食管癌6例，肝癌7例，淋巴癌5例。對(duì)照組男35 例，女25 例；年齡34～81 歲，平均(58.9±11.2)歲；病程1～5 個(gè)月，平均(2.9±1.3)個(gè)月；體重47～71 kg，平均(58.2±8.7)kg；肺癌13 例，結(jié)腸癌11例，乳腺癌8 例，胃癌8 例，食管癌7 例，肝癌8 例，淋巴癌5例。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者確診為惡性腫瘤，采用化療治療，發(fā)生藥物性肝損傷；②患者發(fā)病時(shí)間在化療1～4 周內(nèi)，伴有皮疹、瘙癢及發(fā)熱等，之后出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐、乏力及納差等癥狀；③患者血常規(guī)檢查顯示嗜酸性粒細(xì)胞＞6%，B 超檢查顯示有肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞損害等病理征象；④患者淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)陽性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有肝病史、肝硬化者；②對(duì)本研究藥物過敏者；③腎功能障礙者。

方法：對(duì)照組應(yīng)用常規(guī)藥物治療，使用維生素C注射液(生產(chǎn)廠家：河南科倫藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20064634；規(guī)格：2 mL∶0.5 g)2.0 g以及門冬氨酸鉀鎂注射液(生產(chǎn)廠家：杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33020038；規(guī)格：10 mL×5 支)10 mL 加入到250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1 次/d；注射用還原型谷胱甘肽(生產(chǎn)廠家：上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20052398；規(guī)格：1.2 g×1支)2.4 g加入到250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1 次/d[5]。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方甘草酸苷注射液(生產(chǎn)廠家：MinophagenPharmaceuticalCompanyLimited；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080264；規(guī)格：40 mg∶20 mL)120 mg 加入到250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1 次/d。兩組均治療3周。

觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①觀察兩組治療效果：a.顯效：惡心嘔吐、納差、乏力、肝區(qū)不適及皮膚鞏膜黃染等癥狀基本消失或明顯減輕，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常；b.有效：惡心嘔吐、納差、乏力、肝區(qū)不適及皮膚鞏膜黃染等癥狀有所減輕，肝功能指標(biāo)下降≥50% ，但小于正常值上限的2 倍；c.無效：惡心嘔吐、納差、乏力、肝區(qū)不適及皮膚鞏膜黃染等癥狀無改善，肝功能指標(biāo)下降＜50%或升高，病情持續(xù)加重[6]。有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)，抽取空腹靜脈血3 mL，采用OLMPUS-AU5400生化分析儀檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、膽堿酯酶(CHE)、總膽紅素(TBIL)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)及血清白蛋白(ALB)水平。③觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)均用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件予以處理；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組患者治療有效率比較：觀察組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較[n(%)]

兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較：治療前，兩組ALT、AST、ALP、CHE、TBIL、GGT 及ALB 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組各肝功能指標(biāo)水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較(±s)

組別 n ALT(U/L) AST(U/L) ALP(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 60 292.42±41.25 46.13±10.51 330.57±45.76 61.28±13.89 160.24±22.05 54.91±16.27對(duì)照組 60 291.68±42.73 101.87±15.69 331.18±48.09 104.96±17.34 159.48±20.79 84.76±13.98 t 0.097 22.863 0.071 15.229 0.194 10.779 P 0.923 0.000 0.943 0.000 0.846 0.000組別 n CHE(U/L) GGT(U/L) TBIL(μmol/L) ALB(g/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 60 3 586.37±289.46 2 124.56±245.61 160.58±22.36 50.67±16.46 110.29±36.72 65.13±20.45 26.31±2.52 33.64±5.13對(duì)照組 60 3 589.02±290.63 3 046.57±259.53 161.21±22.70 84.83±11.35 110.97±36.38 81.84±25.68 26.69±2.71 28.75±3.79 t 0.050 19.987 0.153 13.234 0.102 3.943 0.795 5.939 P 0.960 0.000 0.879 0.000 0.919 0.000 0.428 0.000

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：觀察組出現(xiàn)1例輕度關(guān)節(jié)水腫，停藥后可自行緩解；對(duì)照組無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

討 論

肝臟是多數(shù)藥物代謝和生物轉(zhuǎn)化的場所，因此，肝臟發(fā)生藥物性損傷的概率較高。臨床研究顯示，迄今已發(fā)現(xiàn)1 000 多種藥物對(duì)肝臟有不同程度的損傷，尤其以腫瘤藥物最為明顯[7]。腫瘤藥物引起的肝損傷若未得到及時(shí)有效的處理，可直接影響化療效果，甚至加重肝功能損傷程度，延長病程，或中斷化療，對(duì)患者的預(yù)后極為不利。

腫瘤藥物引起肝損傷的機(jī)制主要有3 點(diǎn)：①藥物及其代謝產(chǎn)物直接損傷肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，造成肝細(xì)胞壞死及凋亡，嚴(yán)重時(shí)可造成肝衰竭。②藥物或藥物的活性代謝產(chǎn)物引發(fā)過敏反應(yīng)，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，引起免疫性肝損傷，導(dǎo)致肝臟過敏反應(yīng)和肝細(xì)胞損害[8]。③藥物可干擾膽汁酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)及分泌，造成膽汁淤積性肝損傷[9]。肝臟是多種抗腫瘤藥物代謝和解毒的主要器官，這些藥物極易損傷正常肝細(xì)胞，從而引發(fā)藥物性肝損傷[10]。

早期預(yù)防和治療藥物性肝損傷對(duì)提高療效、改善患者預(yù)后至關(guān)重要，但藥物性肝損傷的早期診斷較為困難，臨床主要依靠動(dòng)態(tài)監(jiān)測肝功能指標(biāo)來達(dá)到早期診斷的目的。復(fù)方甘草酸苷的主要成分為β-體甘草酸，并含有半胱氨酸及甘氨酸等成分，對(duì)肝細(xì)胞有較強(qiáng)保護(hù)作用，能保護(hù)肝細(xì)胞膜，降低ALT及AST水平，調(diào)節(jié)免疫功能，發(fā)揮類固醇樣作用，從而修復(fù)肝組織損傷，改善肝功能，還可通過抑制補(bǔ)體的激活降低磷脂酶活性，發(fā)揮抑制肝組織炎癥反應(yīng)的作用。臨床研究證實(shí)，復(fù)方甘草酸苷降低ALT及AST的作用，可預(yù)防抗腫瘤藥物治療過程中發(fā)生肝損傷，治療效果良好[11]。

本研究結(jié)果顯示：觀察組治療有效率高于對(duì)照組，觀察組治療后ALT、AST、ALP、CHE、TBIL 及GGT水平均明顯低于對(duì)照組，ALB水平明顯高于對(duì)照組，充分證明使用甘草酸苷治療能有效保護(hù)患者肝功能，抑制肝損傷，達(dá)到良好的治療效果。復(fù)方甘草酸苷能夠從藥物性肝損傷3個(gè)發(fā)生機(jī)制進(jìn)行阻斷：①甘草酸苷內(nèi)含半胱氨酸及甘氨酸等成分，均為肝細(xì)胞膜的強(qiáng)力保護(hù)劑，可直接修復(fù)損傷肝細(xì)胞，降低AST及ALT 水平，抑制肝細(xì)胞凋亡和壞死，改善肝功能；②調(diào)節(jié)免疫功能，發(fā)揮類固醇激素樣作用，抑制腫瘤藥物引起的過敏反應(yīng)，或抑制藥物與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合造成肝細(xì)胞免疫損傷，能避免或減輕肝細(xì)胞免疫性損傷，同時(shí)抑制補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活，降低磷脂酶的活性，發(fā)揮抗炎作用，從而抑制肝細(xì)胞炎性損傷；③抑制肝內(nèi)膽汁淤積，改善肝臟分泌膽汁功能，減少膽汁瘀積對(duì)肝細(xì)胞、肝膽管的損傷。

綜上所述，甘草酸苷治療腫瘤藥物引起的肝損傷效果確切，能保護(hù)患者肝臟，改善肝功能指標(biāo)，且安全性高，值得推廣應(yīng)用。