徐 添 王瑞奇 官磊瑤 劉浪輝 黃春華

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

偏頭痛(migraine)是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾患，屬于原發(fā)性頭痛類型，主要臨床表現(xiàn)為偏側(cè)或雙側(cè)發(fā)作性、搏動樣頭痛[1]。隨著當(dāng)代社會生活節(jié)奏的加快和生活壓力的激增，偏頭痛的患病率也在逐年升高。全球疾病負(fù)擔(dān)研究調(diào)查結(jié)果顯示，偏頭痛是第六大常見疾病，按傷殘損失健康生命年計算，偏頭痛為第2位致殘性疾病，在中國為第5位致殘性疾病[2]。此外，偏頭痛還可能導(dǎo)致腦白質(zhì)病變、后循環(huán)無癥狀性腦梗死、大腦認(rèn)知功能降低等[3]。偏頭痛的頻繁發(fā)作，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和身心健康，尋求有效的治療藥物和方法刻不容緩。西醫(yī)治療偏頭痛，以快速、持續(xù)止痛，減少頭痛再發(fā)為主，如特異性止痛藥曲普坦類、非特異性止痛藥對乙酰氨基酚、鹽酸氟桂利嗪等，但存在諸多不良反應(yīng)[1]。

中醫(yī)認(rèn)為，偏頭痛屬“ 頭痛”“ 偏頭風(fēng)”“ 厥頭痛”等范疇，其中以血虛寒凝證較為常見，血液虧虛，寒邪凝滯，血行不暢，不通則痛。肝藏血，體陰而用陽，以血為本，以氣為用?！鹅`樞·五音五味》中言“ 婦人之生，有余于氣，不足于血”。因于肝者常為女性自身生理特點(diǎn)決定其陰血易虧，由其于女性經(jīng)期，多營血虧虛，寒凝經(jīng)脈，血行不利，營血不能充盈脈道，陽氣不能上達(dá)頭目，則致血虛寒凝，發(fā)為偏頭痛。當(dāng)歸四逆湯出自漢代張仲景的《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》，具有溫經(jīng)散寒、養(yǎng)血通脈的功效，可以有效緩解偏頭痛血虛寒凝證之頭部拘急引痛等臨床癥狀。本研究通過系統(tǒng)評價已發(fā)表的當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，分析其在降低頭痛程度積分、縮短頭痛持續(xù)時間、減少發(fā)病次數(shù)等方面的臨床療效，對其療效和安全性進(jìn)行綜合探究，為該方治療偏頭痛提供循證依據(jù)，同時希望能夠?yàn)槠^痛的臨床治療提供一定參考價值。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入的文獻(xiàn)研究類型為隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)研究。②研究對象為被明確診斷為偏頭痛的患者，限制年齡為18歲及以上。③干預(yù)措施： 試驗(yàn)組(觀察組)采用當(dāng)歸四逆湯或當(dāng)歸四逆湯加味治療，對照組采用常規(guī)西藥，單個或聯(lián)合應(yīng)用，符合偏頭痛及其并發(fā)癥臨床治療用藥原則和特點(diǎn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表(保留第1篇)或數(shù)據(jù)重復(fù)研究(保留數(shù)據(jù)最全的1篇)的文獻(xiàn)。②數(shù)據(jù)無法被提取、不完整、報道有誤或不準(zhǔn)確、全文無法獲取的研究。③排除回顧性研究、實(shí)驗(yàn)研究、藥理研究、醫(yī)案評述類及綜述性文獻(xiàn)。④會議論文。

1.3 檢索策略 本研究檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(SinoMed)、維普中文期刊(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、PubMed、Embase、Cochrane。檢索時間自建庫至2021年1月發(fā)表的當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，語種限制為中文與英文，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫制定相應(yīng)的檢索語言，采用專業(yè)檢索進(jìn)行檢索。檢索語言表達(dá)式見表1。

表1 各數(shù)據(jù)庫檢索語言表達(dá)式

1.4 篩選文獻(xiàn) 將上述條件得到的文獻(xiàn)題錄數(shù)據(jù)導(dǎo)入NoteExpress 3.2.0文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行查重，查重后閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要進(jìn)行初步篩選，篩除與當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛主題不相符的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀下載篩得的文獻(xiàn)全文，嚴(yán)格遵循納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行后續(xù)篩選工作。

1.5 資料提取 由兩名評價員A、B分別獨(dú)立按照要求采擷符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)資料，如出現(xiàn)意見不統(tǒng)一時，由研究員C參與討論并達(dá)成共識。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 文獻(xiàn)質(zhì)量評價由2名研究者分別根據(jù)Cochrane評估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險，方法學(xué)質(zhì)量評價具體如下： ①隨機(jī)序列的生成；②分配隱藏；③研究者盲法；④結(jié)果評估盲法；⑤數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性；⑥研究結(jié)果選擇性報告；⑦其他偏倚(如意向性分析、基線水平可比性、失訪或退出病例報告、聲明有造假行為等)。最終需要對文獻(xiàn)做出“ 偏倚風(fēng)險低”“ 偏倚風(fēng)險高”“ 偏倚風(fēng)險不確定”的判斷。

1.7 統(tǒng)計分析 運(yùn)用Review Manager 5.3 Meta分析軟件，對2篇以上(含2篇)具有相同結(jié)局指標(biāo)的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果用森林圖表示。若同一對照類型納入研究大于4項(xiàng)(含4項(xiàng))采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 嚴(yán)格遵循納入標(biāo)準(zhǔn)，輸入檢索語言表達(dá)式，初篩文獻(xiàn)共45篇，含CNKI文獻(xiàn)10篇，萬方文獻(xiàn)14篇，SinoMed文獻(xiàn)12篇，維普文獻(xiàn)9篇，英文數(shù)據(jù)庫未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)27篇后，獲得文獻(xiàn)18篇。對文獻(xiàn)題目、摘要根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)要求篩除10篇，閱讀剩余文獻(xiàn)全文剔除2篇，最終納入6項(xiàng)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選過程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入6項(xiàng)臨床研究[4-9]進(jìn)行Meta分析，總計484例受試者。試驗(yàn)組均為當(dāng)歸四逆湯或當(dāng)歸四逆湯加減治療，對照組為偏頭痛常規(guī)西藥治療(尼莫地平、羅痛定、西比靈膠囊)。受試者實(shí)驗(yàn)組/對照組為242/242，樣本量范圍為60～98例，干預(yù)時間為20日至1個月。納入文獻(xiàn)基本特征見表2。

表2 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估 如表2所示，在隨機(jī)分配方法上面，6項(xiàng)臨床試驗(yàn)中1項(xiàng)[5]報道數(shù)字隨機(jī)法，1項(xiàng)[6]報道拋硬幣法，3項(xiàng)[4, 7-8]報道僅提及隨機(jī)方法，1項(xiàng)[9]未提及分組方式，根據(jù)就診時采取的治療方案不同進(jìn)行分組。各項(xiàng)研究均未報道使用盲法、未提及分配隱藏方法，均屬完整結(jié)局報告，未出現(xiàn)選擇性報告偏倚。各項(xiàng)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估如圖2、圖3所示。

圖2 目標(biāo)文獻(xiàn)風(fēng)險評估1

圖3 目標(biāo)文獻(xiàn)風(fēng)險評估2

2.4 Meta分析

2.4.1 偏頭痛綜合療效 當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛綜合療效對比4項(xiàng)臨床試驗(yàn)[4-5,8-9]報道偏頭痛綜合療效改善情況，主要參考《中國偏頭痛防治指南2016》[1]： 分析結(jié)果顯示，與對照組相比，當(dāng)歸四逆湯試驗(yàn)組偏頭痛綜合療效[OR=4.39，95%CI(2.29，8.38)，P<0.00001]，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析具有顯著性差異，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，如圖4所示。

圖4 當(dāng)歸四逆湯試驗(yàn)組與西藥治療對照組的偏頭痛綜合療效森林圖

2.4.2 頭痛程度 當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛降低疼痛程度積分對比，有2項(xiàng)臨床試驗(yàn)[4,7]報道了偏頭痛疼痛程度積分降低情況，主要參考頭痛強(qiáng)度VAS法(視覺模擬評分法： 按5級分法，用0～10的數(shù)字代表不同程度的頭痛,0為無痛感,10分為最劇烈疼痛，1～3為輕度頭痛,4～6為中度頭痛,7～9為重度頭痛)： 分析結(jié)果顯示，與對照組相比，當(dāng)歸四逆湯試驗(yàn)組降低頭痛程度積分[MD=-1.05，95%CI(-1.50，-0.60)，P<0.00001]，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析具有顯著差異，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，如圖5所示。

圖5 當(dāng)歸四逆湯試驗(yàn)組與西藥治療對照組的頭痛程度積分森林圖

2.4.3 頭痛持續(xù)時間 當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛縮短疼痛持續(xù)時間對比4項(xiàng)臨床試驗(yàn)[4-7]，報道了偏頭痛疼痛持續(xù)時間縮短情況： 分析結(jié)果顯示，與對照組相比，當(dāng)歸四逆湯試驗(yàn)組縮短頭痛時間[MD=-1.23，95%CI(-1.65，-0.80)，P<0.00001]，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析具有顯著差異，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，如圖6所示。

圖6 當(dāng)歸四逆湯試驗(yàn)組與西藥治療對照組的頭痛持續(xù)時間森林圖

2.4.4 癥狀積分 當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛改善癥狀對比3項(xiàng)臨床試驗(yàn)[5-6, 9]，報道了偏頭痛癥狀改善情況，其中癥狀積分主要包括失眠健忘、心煩易怒、神疲乏力、頭暈耳鳴等方面： 分析結(jié)果顯示，與對照組相比，當(dāng)歸四逆湯試驗(yàn)組改善頭痛癥狀[MD=-0.71，95%CI(-0.93，-0.50)，P<0.00001]，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析具有顯著差異，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，如圖7所示。

圖7 當(dāng)歸四逆湯試驗(yàn)組與西藥治療對照組的癥狀積分森林圖

2.4.5 發(fā)病次數(shù) 當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛減少發(fā)病次數(shù)對比3項(xiàng)臨床試驗(yàn)[5-7]，報道了偏頭痛疼痛次數(shù)減少情況： 分析結(jié)果顯示，與對照組相比，當(dāng)歸四逆湯試驗(yàn)組減少發(fā)病次數(shù)[MD=-1.22，95%CI(-1.54，-0.90)，P<0.00001]，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析具有顯著差異，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，如圖8所示。

圖8 當(dāng)歸四逆湯試驗(yàn)組與西藥治療對照組的發(fā)病次數(shù)森林圖

2.5 不良反應(yīng)報道 藥物安全性和不良反應(yīng)報道如表2所示，1項(xiàng)文獻(xiàn)[8]報道出現(xiàn)不良反應(yīng)，試驗(yàn)組出現(xiàn)不良反應(yīng)(心煩意亂、頭暈眼花、惡心嘔吐)2例(不良反應(yīng)率： 2/34)，對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)8例(不良反應(yīng)率： 8/34)，試驗(yàn)組在此次研究中，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；5項(xiàng)文獻(xiàn)[4-7,9]未報道不良反應(yīng)。由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量有限，本研究未能從循證醫(yī)學(xué)角度評價當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛的安全性，需要更規(guī)范的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)支持論點(diǎn)。

2.6 敏感性分析 通過改變效應(yīng)量，分別采用固定和隨機(jī)效應(yīng)模型方法進(jìn)行分析，結(jié)果無明顯差異，表明統(tǒng)計分析穩(wěn)定。敏感性分析顯示合并效應(yīng)量波動小，根據(jù)各項(xiàng)臨床研究現(xiàn)有報道資料分析異質(zhì)性來源，可能與患者年齡及病程長短不同相關(guān)。

2.7 發(fā)表偏倚 本研究中共納入4項(xiàng)研究[4-5,8-9]行當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛綜合療效分析，針對綜合療效繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，漏斗圖不對稱，分析各項(xiàng)臨床研究表明可能存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)(見圖9)。

圖9 當(dāng)歸四逆湯試驗(yàn)組與西藥治療對照組的綜合療效漏斗圖

3 討論

3.1 有效性分析 納入分析的6項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究均是中藥當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛與西藥治療的對比，系統(tǒng)評價通過定量分析得出結(jié)果顯示： 總體試驗(yàn)組療效優(yōu)于對照組，主要體現(xiàn)在當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛的綜合療效、降低頭痛程度積分、縮短頭痛持續(xù)時間、改善癥狀積分、減少發(fā)病次數(shù)等，提示中醫(yī)辨證治療從臨床癥狀表現(xiàn)和客觀生命體征上確實(shí)能夠更好地預(yù)防和緩解偏頭痛，改善患者的生活質(zhì)量和身心健康。當(dāng)歸四逆湯出自漢代張仲景的《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》： “ 手足厥寒，脈細(xì)欲絕者，當(dāng)歸四逆湯主之?！盵10]當(dāng)歸四逆湯由桂枝湯去生姜，加通草、細(xì)辛、當(dāng)歸三味藥而成。桂枝湯舒筋通絡(luò)；當(dāng)歸治頭痛、心腹諸痛，治癰疽、排膿之痛，和血補(bǔ)血；細(xì)辛發(fā)散風(fēng)寒而止痛以治骨節(jié)疼，開痹氣；通草通絡(luò)[11]。肝脈血虛受寒，寒滯肝脈，桂枝、細(xì)辛、通草通陽以散寒，與當(dāng)歸、芍藥相配調(diào)和營衛(wèi)、氣血。重用大棗，補(bǔ)津液，補(bǔ)脾胃，使細(xì)辛不會發(fā)生流弊，甘草兼調(diào)藥性。全方溫陽與散寒并用，養(yǎng)血與通脈兼施，溫而不燥，補(bǔ)而不滯，共奏溫經(jīng)散寒，養(yǎng)血通脈的功效，可以有效緩解偏頭痛血虛寒凝證之頭部拘急引痛等臨床癥狀。但是由于文章Meta分析納入的文獻(xiàn)質(zhì)量有限，想要從循證醫(yī)學(xué)角度驗(yàn)證猜想，一方面需要更多大樣本、多中心、平行對照、隨機(jī)雙盲的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究；另一方面仍需通過多組學(xué)研究及信號通路干預(yù)作用，從分子生物學(xué)層面探討揭示當(dāng)歸四逆湯干預(yù)偏頭痛的內(nèi)在機(jī)制。

3.2 安全性分析 從整體上來看，6項(xiàng)研究未能都對安全性指標(biāo)進(jìn)行報道。僅1項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)明確報道兩組受試者均出現(xiàn)了不良反應(yīng)，包括心煩意亂、頭暈眼花、惡心嘔吐。分析6項(xiàng)研究的用藥，對照組用藥包括常規(guī)西藥鹽酸氟桂利嗪膠囊、尼莫地平及羅痛定等，其中以氟桂利嗪在臨床上使用較為廣泛，有報道顯示氟桂利嗪是預(yù)防性治療偏頭痛中證據(jù)比較充足的藥物，臨床研究及系統(tǒng)評價均證實(shí)氟桂利嗪預(yù)防性治療偏頭痛可明顯減輕頭痛程度，減少頭痛頻率，縮短頭痛時間[12-13]?！吨袊^痛防治指南2016》將此藥物作為A級推薦藥物，該藥物也被多國指南推薦用于預(yù)防性治療偏頭痛，歐洲神經(jīng)學(xué)會聯(lián)合會亦將此藥物作為首選治療方法[14]。但在臨床使用上，氟桂利嗪存在體重增加、嗜睡、錐體外系癥狀、心情抑郁等諸多不良反應(yīng)[15]。由此導(dǎo)致患者對藥物的依從性降低，此時往往達(dá)不到預(yù)期的療效[16]。同時，由于受試者總體數(shù)量遠(yuǎn)大于個別研究中出現(xiàn)不良反應(yīng)人數(shù)，不排除由于個體差異所帶來的風(fēng)險偏倚。相對而言，試驗(yàn)組服用當(dāng)歸四逆湯，各項(xiàng)研究在用量和用法相對一致，療程也基本相同，但長期服用固定的藥方較易產(chǎn)生不良反應(yīng)，尚未有此類研究報道。從中醫(yī)的角度來看，《素問·六節(jié)藏象論》中有言： “ 五日謂之候，三候謂之氣”[17]，現(xiàn)代研究也認(rèn)為人體細(xì)胞具有不同的代謝周期，疾病是動態(tài)演變的過程。因此，本系統(tǒng)評價未能對當(dāng)歸四逆湯的臨床安全性進(jìn)行評估。

3.3 研究不足 ①文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不足。納入的當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛的6項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究均為中文期刊，尚未發(fā)現(xiàn)國外的相關(guān)研究。均未提及盲法，未報道因各種原因所致的失訪和終止研究的病例，未提及隨機(jī)分配方案隱藏，且多項(xiàng)研究分組使用的隨機(jī)方法風(fēng)險較高，選擇性結(jié)局報告及其他來源偏倚是否存在亦未表明清楚，均可能導(dǎo)致選擇、實(shí)施、測量等偏倚的存在，進(jìn)而影響結(jié)果的真實(shí)性。②納入研究的樣本量較小，僅納入6項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行研究，且最大樣本量僅含96例受試者，缺乏大樣本的試驗(yàn)研究，且結(jié)局指標(biāo)多樣化，導(dǎo)致部分結(jié)局指標(biāo)在進(jìn)行Meta分析時，納入研究數(shù)量較少，影響結(jié)果的檢驗(yàn)效能。③本研究雖然制定了較為全面的檢索策略，檢索了國內(nèi)四大數(shù)據(jù)庫、國外三大數(shù)據(jù)庫，并采用專業(yè)檢索方式進(jìn)行檢索，但仍存在漏檢的可能。

3.4 臨床研究期望 中藥復(fù)方或中成藥干預(yù)治療偏頭痛的臨床試驗(yàn)數(shù)量與日俱增，通過本研究，為了進(jìn)一步提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，并鑒于以上研究存在的局限性，提出幾點(diǎn)建議： ①臨床研究應(yīng)在確保已獲得倫理審批和研究注冊后進(jìn)行；②在臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究的設(shè)計階段，參考2013年版SPIRIT聲明[18]進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的試驗(yàn)設(shè)計，以提高研究質(zhì)量，避免選擇性報告結(jié)果；③隨機(jī)對照試驗(yàn)應(yīng)詳細(xì)報告隨機(jī)分配序列產(chǎn)生方法和分配隱藏；④在臨床試驗(yàn)中，盲法設(shè)計要注意試驗(yàn)的研究者和受試者，在研究實(shí)施、結(jié)果測量以及數(shù)據(jù)分析和報告過程中也要注意盲法，如使用安慰劑對照，試驗(yàn)組用藥與對照組采用同一裝配，以避免實(shí)施偏倚和測量偏倚；⑤因各種原因所致的失訪和數(shù)據(jù)收集缺失均會破壞數(shù)據(jù)完整性，應(yīng)盡可能保證數(shù)據(jù)的完整性，以避免信息偏倚，應(yīng)用意向性治療分析、缺失值插補(bǔ)、敏感性分析等方法盡可能減少數(shù)據(jù)不完整對結(jié)果帶來的影響；⑥研究者需按照COMET數(shù)據(jù)庫提供的核心指標(biāo)集確定研究結(jié)局指標(biāo)及指標(biāo)評價標(biāo)準(zhǔn)，明確主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)，力求療效評定客觀化、定量化、標(biāo)準(zhǔn)化；⑦臨床試驗(yàn)報告可參考CONSORT標(biāo)準(zhǔn)[19]進(jìn)行臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)報告，保證報告撰寫清晰、完整和透明，提高報告質(zhì)量，減少隨機(jī)盲法具體方案未具體描述情況的發(fā)生[20]。

綜上所述，現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)表明，當(dāng)歸四逆湯治療偏頭痛療效優(yōu)于西藥對照組，鑒于納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量一般，需要設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、方法學(xué)規(guī)范、報告明確的高質(zhì)量臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)予以進(jìn)一步夯實(shí)證據(jù)。