張 旭 晏 鑫 關(guān)瑞娟 蒲蔚榮

1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000；2.青海省人民醫(yī)院，青海 西寧 810000；3.青海省中醫(yī)院，青海 西寧 810000

糖尿病周圍血管病變(diabetic peripheral vascular disease，DPVD)包括大血管病變和微小血管病變，是一種發(fā)病率較高的下肢靜脈血栓性疾病[1]。與非糖尿病及無血管病變高危風(fēng)險(xiǎn)的人群相比，糖尿病患者及血管病變高危風(fēng)險(xiǎn)的人群DPVD的發(fā)生率是有著明顯升高趨勢(shì)的。糖尿病的發(fā)生增加了數(shù)倍出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致心血管事件和早期死亡率的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，22.26%的DPVD參與者被確認(rèn)為患有糖尿病[2-4]。首先出現(xiàn)動(dòng)脈硬化斑塊，若未及時(shí)控制則外周動(dòng)脈逐漸硬化，進(jìn)而導(dǎo)致下肢缺血，嚴(yán)重者可致壞疽[5]。不僅大血管會(huì)發(fā)生這樣的病變，小血管和毛細(xì)血管病變?cè)趧?dòng)脈硬化血管疾病發(fā)展過程中也起著重要作用。小血管病變主要表現(xiàn)為基底膜增厚，逐漸血管彈性變差，灌注壓低時(shí)小動(dòng)脈代償性擴(kuò)張能力降低，局部損傷時(shí)充血反應(yīng)減弱?；啄ぴ龊褚沧柚够罨准?xì)胞向組織遷移，易發(fā)生局部感染[6]。毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)異常、硬化，加之后期功能異常，充血性反應(yīng)受損、動(dòng)靜脈短路增加、自我調(diào)節(jié)功能喪失，加重組織缺血缺氧，促進(jìn)組織壞死和潰瘍形成，往往使足部潰瘍長期不愈合[7]。在中醫(yī)病名中并無糖尿病周圍血管病變的記載，根據(jù)中醫(yī)臨床表現(xiàn)和體征可將其歸于“ 消渴”“ 消腎”“ 麻木”“ 血痹”“ 絡(luò)病”“ 脫疽”“ 無脈癥”等范疇[8]，中醫(yī)認(rèn)為DPVD多與先天不足、飲食不節(jié)、稟賦不足、感受外邪、房勞過度等因素有關(guān)。本病發(fā)病機(jī)制主要是脾運(yùn)失職，水液失調(diào)，濕濁蘊(yùn)結(jié)，氣血凝滯，痰濕凝聚血絡(luò)，血絡(luò)失和，血敗肉腐而成本病。西醫(yī)在治療DPVD時(shí)多采用代謝控制、擴(kuò)血管、活血化瘀、抗生素等方法，如： 良好的控制血糖，血糖控制不佳不利于潰瘍的愈合和感染的控制；改善組織供血常采用低分子右旋糖酐、山莨菪堿、前列腺素E以及抗血小板藥物，但這些藥物一般會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。中醫(yī)則通過口服或外用中藥湯劑、針灸、穴位貼敷等方法來治療 DPVD。本研究主要以大血管病變，尤其是下肢血管病變?yōu)橹饕芯繉?duì)象，采用數(shù)據(jù)挖掘的方法分析中藥口服與外用治療DPVD的用藥規(guī)律，以及從現(xiàn)有的用藥方式中挖掘出潛在的配伍規(guī)律，為DPVD的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 以CNKI、維普、萬方數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源，以“ 糖尿病+血管病變+中藥”進(jìn)行搜索，選取2000年至2020年已公開發(fā)表且可瀏覽內(nèi)容的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇中藥復(fù)方治療糖尿病周圍血管病變的臨床研究文獻(xiàn)，口服或外洗形式不限。①中藥方劑完整無缺失；②方劑具有一定的效果并有一定數(shù)量的病例；③名醫(yī)驗(yàn)方類文章。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①使用重復(fù)方劑的文獻(xiàn)；②無具體中藥組成的文獻(xiàn)；③綜述、理論探討等文獻(xiàn)；④臨床療效不好的文獻(xiàn)；⑤藥物記錄不明確的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理 按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共得到273首中藥方劑，其中包括口服方141首，外洗方132首，根據(jù)《中國藥典》2015年版和人衛(wèi)版“ 十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》上述中藥名稱、分類、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)一。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Excel軟件對(duì)其復(fù)方所含單味中藥的藥物類型、四氣五味歸經(jīng)進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)分析；采用SPSS Modeler軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘中藥之間的潛在關(guān)聯(lián)。使用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對(duì)高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 治療糖尿病周圍血管病變的中藥用藥頻次分析 在糖尿病周圍血管病變的中藥治療中，中藥口服與外用藥不同： 內(nèi)服中藥方劑141個(gè)，總計(jì)191味中藥，累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)1321次，其中出現(xiàn)頻數(shù)≥15次的中藥總計(jì)29種，累計(jì)頻數(shù)為866次，在全部處方中累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)最高的前五位中藥是黃芪(102次，72.34%)、丹參(65次，46.09%)、當(dāng)歸(49次，34.75%)、生地黃(48次，34.04%)、川芎(43次，30.45%)，詳見表1；外洗中藥方劑132個(gè)，總計(jì)160味中藥，累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)1249次，其中出現(xiàn)頻數(shù)≥15次的中藥總計(jì)23種，累計(jì)頻數(shù)為771次。在全部處方中累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)最高的前五位中藥是紅花(83次，62.87%)、桂枝(60次，45.45%)、沒藥(49次，37.12%)、雞血藤(47次，35.60%)、川芎(46次，34.84)，詳見表2。

表1 中藥口服治療糖尿病周圍血管病變單味藥分析

表2 中藥外洗治療糖尿病周圍血管病變單味藥分析

藥性統(tǒng)計(jì)， 口服藥高頻中藥中， 涉及溫(10次， 34.38%)， 平(8次， 27.58%)， 微寒(5次， 17.24%)， 寒(3次， 10.34%)， 微溫(2次， 6.89%)， 涼(1次， 3.44%)； 外洗藥高頻中藥中， 涉及溫(10次， 43.47%)， 平(5次， 21.73%)， 寒(4次， 17.39%)， 微寒(1次， 4.34%)， 微溫(1次， 4.34%)， 熱(1次， 4.34%)。 如圖1 A所示。

藥味統(tǒng)計(jì)， 口服藥高頻中藥中， 涉及甘(18次， 17.02%)， 苦(10次， 21.27%)， 辛(7次， 14.89%)， 微苦(6次， 12.76%)， 咸(3次， 6.38%)， 酸(2次， 4.25%)， 淡(1次， 2.12%)； 外用藥高頻中藥中， 涉及苦(12次， 36.36%)， 辛(10次， 30.30%)， 甘(7次， 21.21%)， 咸(3次， 9.09%)， 微苦(1次， 3.03%)。 如圖1 B所示。

A藥性 B藥味 C歸經(jīng)圖1 中藥口服、外用治療DPVD單味藥藥性藥味及歸經(jīng)分析

歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)， 口服藥高頻中藥中， 涉及肝(16次， 21.05%)， 脾(15次， 19.73%)， 肺(12次， 15.78%)， 心(10次， 13.15%)， 胃(8次， 10.52%)， 腎(7次， 9.21%)， 膀胱(3次， 3.94%)， 大腸(2次， 2.63%)， 心包(2次， 2.63%)， 膽(1次， 1.31%)； 外用藥高頻中藥中， 涉及肝(16次， 25.39%)， 心(13次， 20.63%)， 脾(9次， 14.28%)， 腎(8次， 12.69%)， 肺(4次， 6.34%)， 胃(4次， 6.34%)， 膀胱(4次， 6.34%)， 大腸(3次， 4.76%)， 膽 (1次， 1.58%)， 心包經(jīng)(1次， 1.58%)。 如圖1 C所示。

藥物分類統(tǒng)計(jì)， 口服藥高頻中藥中， 涉及補(bǔ)虛藥(307次， 41.76%)， 活血藥(172次， 23.40%)， 清熱藥(75次， 10.20%)， 解表藥(48次， 6.53%)， 息風(fēng)止痙藥(33次， 4.48%)， 收澀藥(26次， 3.53%)， 利水滲濕藥(25次， 3.40%)， 攻下藥(19次， 2.58%)， 化濕藥(15次， 2.04%)， 祛痰藥(15次， 2.04%)， 如圖2 A所示； 外用藥高頻中藥中涉及活血藥(424次， 54.99%)， 清熱藥(94次， 12.19%)， 解表藥(77次， 9.98%)， 補(bǔ)虛藥(74次， 9.59%)， 溫里藥(46次， 5.96%)， 止血藥(28次， 3.63%)， 息風(fēng)止痙藥(28次， 3.63%)， 如圖2B所示。

A口服 B外用圖2 中藥治療糖尿病周圍血管病變功效分析

2.2 中藥治療糖尿病周圍血管病變關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.2.1 中藥口服關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Modeler軟件對(duì)用藥頻數(shù)≥15的29味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，如圖3 A所示；將其最低條件支持度設(shè)為10%，最小規(guī)則置信度的設(shè)置為90%，提升度≥1，最大前項(xiàng)數(shù)設(shè)置為5等條件，利用SPSS Modeler建模進(jìn)一步挖掘藥物之間的潛在聯(lián)系，并對(duì)常用高頻藥物組合進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，詳見表3。

表3 中藥口服治療糖尿病周圍血管病變關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

A口服 B外用注： 線條的粗細(xì)程度表示不同藥物之間關(guān)聯(lián)度的強(qiáng)弱。圖3 中藥治療糖尿病周圍血管病變高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.2.2 中藥外用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Modeler軟件對(duì)用藥頻數(shù)≥15的23味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，如圖3 B所示；將其最低條件支持度設(shè)為7%，最小規(guī)則置信度的設(shè)置為80%，提升度≥1，最大前項(xiàng)數(shù)設(shè)置為5等條件，利用SPSS Modeler建模進(jìn)一步挖掘藥物之間的潛在聯(lián)系，并對(duì)常用高頻藥物組合進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，詳見表4。

表4 中藥外洗治療糖尿病周圍血管病變關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3 中藥治療糖尿病周圍血管病變聚類分析

2.3.1 中藥口服聚類分析 利用SPSS Statistics 25.0對(duì)用藥頻數(shù)≥15的29味中藥進(jìn)行“ 瓦爾德”聚類分析。取類間距離21.5，將藥物分為6類，第一類： 桃仁、紅花、川芎、赤芍、川牛膝、地龍、雞血藤、當(dāng)歸；第二類： 桂枝、白芍；第三類： 白術(shù)、茯苓、甘草、黨參；第四類： 黃芪、水蛭、丹參、蒼術(shù)、三七；第五類： 生地、麥冬、山藥、山茱萸、大黃、人參、葛根；第六類： 太子參、半夏、人參。如圖4所示。

圖4 中藥口服治療糖尿病周圍血管病變聚類分析

2.3.2 中藥外用聚類分析 利用SPSS Statistics 25.0對(duì)用藥頻數(shù)≥15的23味中藥進(jìn)行“ 瓦爾德”聚類分析。取類間距離20.5，將藥物聚為6類，第一類： 乳香、沒藥、桂枝、紅花、透骨草、雞血藤、花椒、蘇木；第二類： 川牛膝、艾葉、赤芍、川芎；第三類： 當(dāng)歸、黃芪；第四類： 川烏、細(xì)辛；第五類： 水蛭、地龍、桃仁、丹參；第六類： 黃柏、苦參、金銀花。如圖5所示。

圖5 中藥外洗治療糖尿病周圍血管病變聚類分析

3 討論

在西醫(yī)和中醫(yī)治療DPVD中，口服和外用是最常用的兩種治療方法，西醫(yī)在治療DPVD時(shí)多采用代謝控制、擴(kuò)血管、活血化瘀、抗生素等治療，如： 良好地控制血糖，血糖控制不佳不利于潰瘍的愈合和感染的控制；改善組織供血常采用低分子右旋糖酐、山莨菪堿、前列腺素E以及抗血小板藥物，但這些藥物一般會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。中醫(yī)常用一些中藥方口服，有時(shí)結(jié)合針灸、熏洗等方法治療DPVD。

治療DPVD的中藥用藥頻次分析中，口服中藥中使用頻次最高的前五味藥為黃芪、丹參、當(dāng)歸、生地黃、川芎。黃芪作為用藥頻次最高的單味藥物，具有增強(qiáng)免疫、保護(hù)心血管與神經(jīng)系統(tǒng)、抗腫瘤、護(hù)肝、降糖、抗衰老等多種藥理作用[9]，因此黃芪對(duì)于DPVD能夠起到良好的治療作用，藥物分類以補(bǔ)虛藥、活血藥、清熱藥為主。外用藥使用頻次最高的前5味藥為紅花、桂枝、沒藥、雞血藤、川芎，其中紅花用藥頻次最高，其包含的紅花油、紅花黃酮、紅花黃顏色(A、B)、紅花糖苷A、羥基紅花苷可促進(jìn)組織靜脈修復(fù)，加快組織傷口的愈合，可以治療因靜脈阻塞而導(dǎo)致的血液供應(yīng)不全。此外，紅花及其提取物可促進(jìn)小組織靜脈的恢復(fù)，并可用于抗衰老[10]，以外用的方式給藥，從而起到治療DPVD的作用，藥物分類以活血藥、解表藥、補(bǔ)虛藥、溫里藥為主。口服與外用藥性均以溫、平、寒(微寒)為主，藥味以甘、苦、辛為主，涉及心、肝、脾、胃、肺、腎經(jīng)。溫藥具有溫中散寒、助陽等作用，寒藥具有清熱、解毒、瀉火、涼血等作用。甘味藥能補(bǔ)、能緩，苦味藥能瀉、能降、能燥、能堅(jiān)，辛味能行、能散。綜合分析，治療可用辛溫藥(當(dāng)歸、川芎、紅花、桂枝)、苦溫藥(黃芪、雞血藤)以及苦寒藥(丹參、生地)等。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，口服中藥黃芪-水蛭、黃芪-山茱萸、黃芪-生地-丹參、黃芪-地龍-當(dāng)歸、黃芪-水蛭-丹參、黃芪-山茱萸-生地、黃芪-山茱萸-丹參支持度較高，外用中藥乳香-沒藥、乳香-沒藥-紅花、沒藥-乳香-桂枝、紅花-艾葉、紅花-透骨草、乳香-雞血藤-沒藥、沒藥-丹參-乳香、紅花-雞血藤-川芎支持度較高，由此可見，口服治療DPVD多選用補(bǔ)虛藥、活血藥、清熱藥等，外用治療DPVD多用活血藥、解表藥、補(bǔ)虛藥、溫里藥等。

聚類分析中，DPVD發(fā)病機(jī)制主要是脾運(yùn)失職，水液失調(diào)，濕濁蘊(yùn)結(jié)，氣血凝滯，痰濕凝聚血絡(luò)，血絡(luò)失和，血敗肉腐，而成本病,口服中藥第一類以活血補(bǔ)血為主，桃仁、紅花、川芎、赤芍、川牛膝、雞血藤、當(dāng)歸，既有活血藥，又有補(bǔ)血藥，可針對(duì)氣血凝滯，血絡(luò)失和的病機(jī)；第二類以柔肝舒筋為主，桂枝、白芍合用則使經(jīng)舒血合；第三類以健脾益氣之補(bǔ)益藥為主，合則成健脾益氣基礎(chǔ)方“ 四君子湯”，正對(duì)本病脾運(yùn)失職，濕濁內(nèi)蘊(yùn)；第四類益氣活血；第五類滋陰生津；第六類益氣祛痰，諸類藥合用，共成益氣活血，清熱生津之效，以達(dá)對(duì)DPVD的治療作用。外用中藥第一類、第二類以及第五類以活血藥為主，其中乳香、沒藥具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗?jié)?、保護(hù)黏膜、降糖降脂等作用[11-12]；雞血藤可以使血清CH、TG、LDL和血漿LPO降低,使血漿SOD、HDL升高，具有降血脂、抗脂質(zhì)過氧化的作用[13]；川牛膝具有降血壓、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用[14]；川芎揮發(fā)油成分可提高患者的痛閾值,降低外周血內(nèi)皮素(ET)、5-HT的含量,降低血漿黏度,抑制血小板聚集,改善局部血液循環(huán)[15]。第三類以補(bǔ)益藥為主，其中黃芪具有調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)血管、抗腫瘤、降糖、抗氧化等多種作用[16]。第四類以溫里為主，其中川烏具有抗炎鎮(zhèn)痛、保護(hù)血管的功效[17]。第六類以清熱藥為主，其中黃柏具有降糖、降脂、降壓、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用[18-19]；苦參具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抑菌、抗病毒、抗腫瘤等作用[20]。因此，外用藥物都對(duì)糖尿病引起的周圍血管病變具有良好的治療作用。

臨床常用的治療DPVD中醫(yī)傳統(tǒng)方劑基本上以上述幾味藥為君藥。四君子湯由人參、白術(shù)、茯苓、甘草組成，具有益氣健脾的功效，是益氣健脾代表基礎(chǔ)方，能調(diào)節(jié)2型糖尿病小鼠糖脂代謝紊亂[21]，從根本上治療和緩解DPVD；其人參中的皂苷可以使氧化應(yīng)激反應(yīng)降低,抑制MCP-1和TNF-α的過度表達(dá)，保護(hù)高血糖對(duì)血管組織的損傷[22]；白術(shù)對(duì)周圍血管有擴(kuò)張作用，對(duì)血液有抗凝作用，對(duì)血小板聚集有顯著的抑制作用，同時(shí)有利尿作用。桃紅四物湯由桃仁、紅花、生地、白芍、川芎組成，體內(nèi)炎癥因子會(huì)誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，而免疫反應(yīng)的發(fā)生又會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)炎癥因子的大量產(chǎn)生，而炎癥因子的產(chǎn)生會(huì)使得微血管的并發(fā)癥進(jìn)一步惡化，桃紅四物湯通過增加炎癥因子IL-6、IL-12、TNF-α等的清除力[23]，達(dá)到治療DPVD效果。補(bǔ)陽還五湯由赤芍、川芎、當(dāng)歸、地龍、黃芪組成，補(bǔ)陽還五湯中提取的紅花棕黃色素、川芎總生物堿能夠抑制血小板凝集, 黃芪可以擴(kuò)張血管以改善血管微循環(huán)[24]；證明補(bǔ)陽還五湯可以改善糖尿病周圍微血管病變癥狀及靜脈血流動(dòng)力。四妙勇安湯由當(dāng)歸、玄參、金銀花、甘草組成，能夠改善DPVD導(dǎo)致的血流問題，其機(jī)制是通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的相關(guān)因子發(fā)揮作用而修復(fù)內(nèi)膜[25]；研究表明四妙勇安湯還能調(diào)節(jié)Akt、p38 MAPK蛋白表達(dá)和分子通路，促進(jìn)血管新生，恢復(fù)下肢正常血供和功能[26]。四妙散由蒼術(shù)、黃柏、川牛膝、薏苡仁組成，現(xiàn)代藥理研究[27]表明，蒼術(shù)具有抗炎、抗?jié)兊人幚碜饔?；黃柏具有抗氧化、抗血小板聚集、降糖的作用[28]；薏苡仁可以提高葡萄糖激酶活性，增加葡萄糖的組織利用率，改善胰島素抵抗和糖代謝紊亂,通過激活Nrf2/ARE依賴的細(xì)胞保護(hù)基因,對(duì)抗氧化應(yīng)激性細(xì)胞損傷[29]。桃核承氣湯由桃仁、甘草、芒硝、大黃、桂枝組成，能通過降低TG、TC、LDL-C,升高HDL-C改善脂質(zhì)代謝，通過AGEs-RAGE途徑,降低AGEs生成,降低受體RAGE mRNA的表達(dá),抑制AGEs-RAGE系統(tǒng),并通過增加血清SOD、CAT、GSH-Px水平,降低p47phox mRNA表達(dá),修復(fù)機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力,最后通過增加eNOS mRNA,減少ERK1/2蛋白表達(dá),從而改善內(nèi)皮功能，減少血管平滑肌細(xì)胞異常增殖，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，以達(dá)到保護(hù)大血管病變的效果[30]。

4 小結(jié)

綜上所述，采用中藥治療DPVD時(shí)，口服和外用藥多選用藥性為溫、平、寒(微寒)，藥味集中在甘、苦、辛的中藥?？诜＿x用補(bǔ)虛藥如人參、黃芪、山藥、太子參、麥冬、甘草、白術(shù)、黨參、當(dāng)歸、白芍，活血藥如丹參、川牛膝、三七、川芎、桃仁、雞血藤、水蛭、紅花，清熱藥如生地、玄參、赤芍；外用常選用活血藥如川芎、桃仁、紅花、水蛭、乳香、沒藥、雞血藤、川牛膝、透骨草、蘇木，清熱藥如赤芍、金銀花、黃柏、苦參，解表藥如桂枝、細(xì)辛，在此基礎(chǔ)上分別配伍息風(fēng)止痙藥地龍，祛痰藥半夏，化濕藥蒼術(shù)，攻下藥大黃，溫里藥川烏、花椒、艾葉和利水滲濕藥茯苓等。此結(jié)果為臨床合理用藥提供理論依據(jù)，更大發(fā)揮中藥在治療糖尿病周圍血管病變中的作用。