張 旭 晏 鑫 關(guān)瑞娟 蒲蔚榮

1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000；2.青海省人民醫(yī)院，青海 西寧 810000；3.青海省中醫(yī)院，青海 西寧 810000

糖尿病周圍血管病變(diabetic peripheral vascular disease，DPVD)包括大血管病變和微小血管病變，是一種發(fā)病率較高的下肢靜脈血栓性疾病[1]。與非糖尿病及無血管病變高危風(fēng)險的人群相比，糖尿病患者及血管病變高危風(fēng)險的人群DPVD的發(fā)生率是有著明顯升高趨勢的。糖尿病的發(fā)生增加了數(shù)倍出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險，導(dǎo)致心血管事件和早期死亡率的風(fēng)險也隨之增加，22.26%的DPVD參與者被確認為患有糖尿病[2-4]。首先出現(xiàn)動脈硬化斑塊，若未及時控制則外周動脈逐漸硬化，進而導(dǎo)致下肢缺血，嚴重者可致壞疽[5]。不僅大血管會發(fā)生這樣的病變，小血管和毛細血管病變在動脈硬化血管疾病發(fā)展過程中也起著重要作用。小血管病變主要表現(xiàn)為基底膜增厚，逐漸血管彈性變差，灌注壓低時小動脈代償性擴張能力降低，局部損傷時充血反應(yīng)減弱。基底膜增厚也阻止活化白細胞向組織遷移，易發(fā)生局部感染[6]。毛細血管結(jié)構(gòu)異常、硬化，加之后期功能異常，充血性反應(yīng)受損、動靜脈短路增加、自我調(diào)節(jié)功能喪失，加重組織缺血缺氧，促進組織壞死和潰瘍形成，往往使足部潰瘍長期不愈合[7]。在中醫(yī)病名中并無糖尿病周圍血管病變的記載，根據(jù)中醫(yī)臨床表現(xiàn)和體征可將其歸于“ 消渴”“ 消腎”“ 麻木”“ 血痹”“ 絡(luò)病”“ 脫疽”“ 無脈癥”等范疇[8]，中醫(yī)認為DPVD多與先天不足、飲食不節(jié)、稟賦不足、感受外邪、房勞過度等因素有關(guān)。本病發(fā)病機制主要是脾運失職，水液失調(diào)，濕濁蘊結(jié)，氣血凝滯，痰濕凝聚血絡(luò)，血絡(luò)失和，血敗肉腐而成本病。西醫(yī)在治療DPVD時多采用代謝控制、擴血管、活血化瘀、抗生素等方法，如： 良好的控制血糖，血糖控制不佳不利于潰瘍的愈合和感染的控制；改善組織供血常采用低分子右旋糖酐、山莨菪堿、前列腺素E以及抗血小板藥物，但這些藥物一般會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。中醫(yī)則通過口服或外用中藥湯劑、針灸、穴位貼敷等方法來治療 DPVD。本研究主要以大血管病變，尤其是下肢血管病變?yōu)橹饕芯繉ο?，采用?shù)據(jù)挖掘的方法分析中藥口服與外用治療DPVD的用藥規(guī)律，以及從現(xiàn)有的用藥方式中挖掘出潛在的配伍規(guī)律，為DPVD的臨床應(yīng)用及實驗研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 以CNKI、維普、萬方數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源，以“ 糖尿病+血管病變+中藥”進行搜索，選取2000年至2020年已公開發(fā)表且可瀏覽內(nèi)容的文獻。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇中藥復(fù)方治療糖尿病周圍血管病變的臨床研究文獻，口服或外洗形式不限。①中藥方劑完整無缺失；②方劑具有一定的效果并有一定數(shù)量的病例；③名醫(yī)驗方類文章。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①使用重復(fù)方劑的文獻；②無具體中藥組成的文獻；③綜述、理論探討等文獻；④臨床療效不好的文獻；⑤藥物記錄不明確的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)處理 按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后共得到273首中藥方劑，其中包括口服方141首，外洗方132首，根據(jù)《中國藥典》2015年版和人衛(wèi)版“ 十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》上述中藥名稱、分類、性味歸經(jīng)進行統(tǒng)一。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Excel軟件對其復(fù)方所含單味中藥的藥物類型、四氣五味歸經(jīng)進行用藥頻次統(tǒng)計分析；采用SPSS Modeler軟件對高頻中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘中藥之間的潛在關(guān)聯(lián)。使用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 治療糖尿病周圍血管病變的中藥用藥頻次分析 在糖尿病周圍血管病變的中藥治療中，中藥口服與外用藥不同： 內(nèi)服中藥方劑141個，總計191味中藥，累計出現(xiàn)頻數(shù)1321次，其中出現(xiàn)頻數(shù)≥15次的中藥總計29種，累計頻數(shù)為866次，在全部處方中累計出現(xiàn)頻數(shù)最高的前五位中藥是黃芪(102次，72.34%)、丹參(65次，46.09%)、當(dāng)歸(49次，34.75%)、生地黃(48次，34.04%)、川芎(43次，30.45%)，詳見表1；外洗中藥方劑132個，總計160味中藥，累計出現(xiàn)頻數(shù)1249次，其中出現(xiàn)頻數(shù)≥15次的中藥總計23種，累計頻數(shù)為771次。在全部處方中累計出現(xiàn)頻數(shù)最高的前五位中藥是紅花(83次，62.87%)、桂枝(60次，45.45%)、沒藥(49次，37.12%)、雞血藤(47次，35.60%)、川芎(46次，34.84)，詳見表2。

表1 中藥口服治療糖尿病周圍血管病變單味藥分析

表2 中藥外洗治療糖尿病周圍血管病變單味藥分析

藥性統(tǒng)計， 口服藥高頻中藥中， 涉及溫(10次， 34.38%)， 平(8次， 27.58%)， 微寒(5次， 17.24%)， 寒(3次， 10.34%)， 微溫(2次， 6.89%)， 涼(1次， 3.44%)； 外洗藥高頻中藥中， 涉及溫(10次， 43.47%)， 平(5次， 21.73%)， 寒(4次， 17.39%)， 微寒(1次， 4.34%)， 微溫(1次， 4.34%)， 熱(1次， 4.34%)。 如圖1 A所示。

藥味統(tǒng)計， 口服藥高頻中藥中， 涉及甘(18次， 17.02%)， 苦(10次， 21.27%)， 辛(7次， 14.89%)， 微苦(6次， 12.76%)， 咸(3次， 6.38%)， 酸(2次， 4.25%)， 淡(1次， 2.12%)； 外用藥高頻中藥中， 涉及苦(12次， 36.36%)， 辛(10次， 30.30%)， 甘(7次， 21.21%)， 咸(3次， 9.09%)， 微苦(1次， 3.03%)。 如圖1 B所示。

A藥性 B藥味 C歸經(jīng)圖1 中藥口服、外用治療DPVD單味藥藥性藥味及歸經(jīng)分析

歸經(jīng)統(tǒng)計， 口服藥高頻中藥中， 涉及肝(16次， 21.05%)， 脾(15次， 19.73%)， 肺(12次， 15.78%)， 心(10次， 13.15%)， 胃(8次， 10.52%)， 腎(7次， 9.21%)， 膀胱(3次， 3.94%)， 大腸(2次， 2.63%)， 心包(2次， 2.63%)， 膽(1次， 1.31%)； 外用藥高頻中藥中， 涉及肝(16次， 25.39%)， 心(13次， 20.63%)， 脾(9次， 14.28%)， 腎(8次， 12.69%)， 肺(4次， 6.34%)， 胃(4次， 6.34%)， 膀胱(4次， 6.34%)， 大腸(3次， 4.76%)， 膽 (1次， 1.58%)， 心包經(jīng)(1次， 1.58%)。 如圖1 C所示。

藥物分類統(tǒng)計， 口服藥高頻中藥中， 涉及補虛藥(307次， 41.76%)， 活血藥(172次， 23.40%)， 清熱藥(75次， 10.20%)， 解表藥(48次， 6.53%)， 息風(fēng)止痙藥(33次， 4.48%)， 收澀藥(26次， 3.53%)， 利水滲濕藥(25次， 3.40%)， 攻下藥(19次， 2.58%)， 化濕藥(15次， 2.04%)， 祛痰藥(15次， 2.04%)， 如圖2 A所示； 外用藥高頻中藥中涉及活血藥(424次， 54.99%)， 清熱藥(94次， 12.19%)， 解表藥(77次， 9.98%)， 補虛藥(74次， 9.59%)， 溫里藥(46次， 5.96%)， 止血藥(28次， 3.63%)， 息風(fēng)止痙藥(28次， 3.63%)， 如圖2B所示。

A口服 B外用圖2 中藥治療糖尿病周圍血管病變功效分析

2.2 中藥治療糖尿病周圍血管病變關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.2.1 中藥口服關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Modeler軟件對用藥頻數(shù)≥15的29味中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，如圖3 A所示；將其最低條件支持度設(shè)為10%，最小規(guī)則置信度的設(shè)置為90%，提升度≥1，最大前項數(shù)設(shè)置為5等條件，利用SPSS Modeler建模進一步挖掘藥物之間的潛在聯(lián)系，并對常用高頻藥物組合進行統(tǒng)計，詳見表3。

表3 中藥口服治療糖尿病周圍血管病變關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

A口服 B外用注： 線條的粗細程度表示不同藥物之間關(guān)聯(lián)度的強弱。圖3 中藥治療糖尿病周圍血管病變高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.2.2 中藥外用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Modeler軟件對用藥頻數(shù)≥15的23味中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，如圖3 B所示；將其最低條件支持度設(shè)為7%，最小規(guī)則置信度的設(shè)置為80%，提升度≥1，最大前項數(shù)設(shè)置為5等條件，利用SPSS Modeler建模進一步挖掘藥物之間的潛在聯(lián)系，并對常用高頻藥物組合進行統(tǒng)計，詳見表4。

表4 中藥外洗治療糖尿病周圍血管病變關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3 中藥治療糖尿病周圍血管病變聚類分析

2.3.1 中藥口服聚類分析 利用SPSS Statistics 25.0對用藥頻數(shù)≥15的29味中藥進行“ 瓦爾德”聚類分析。取類間距離21.5，將藥物分為6類，第一類： 桃仁、紅花、川芎、赤芍、川牛膝、地龍、雞血藤、當(dāng)歸；第二類： 桂枝、白芍；第三類： 白術(shù)、茯苓、甘草、黨參；第四類： 黃芪、水蛭、丹參、蒼術(shù)、三七；第五類： 生地、麥冬、山藥、山茱萸、大黃、人參、葛根；第六類： 太子參、半夏、人參。如圖4所示。

圖4 中藥口服治療糖尿病周圍血管病變聚類分析

2.3.2 中藥外用聚類分析 利用SPSS Statistics 25.0對用藥頻數(shù)≥15的23味中藥進行“ 瓦爾德”聚類分析。取類間距離20.5，將藥物聚為6類，第一類： 乳香、沒藥、桂枝、紅花、透骨草、雞血藤、花椒、蘇木；第二類： 川牛膝、艾葉、赤芍、川芎；第三類： 當(dāng)歸、黃芪；第四類： 川烏、細辛；第五類： 水蛭、地龍、桃仁、丹參；第六類： 黃柏、苦參、金銀花。如圖5所示。

圖5 中藥外洗治療糖尿病周圍血管病變聚類分析

3 討論

在西醫(yī)和中醫(yī)治療DPVD中，口服和外用是最常用的兩種治療方法，西醫(yī)在治療DPVD時多采用代謝控制、擴血管、活血化瘀、抗生素等治療，如： 良好地控制血糖，血糖控制不佳不利于潰瘍的愈合和感染的控制；改善組織供血常采用低分子右旋糖酐、山莨菪堿、前列腺素E以及抗血小板藥物，但這些藥物一般會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。中醫(yī)常用一些中藥方口服，有時結(jié)合針灸、熏洗等方法治療DPVD。

治療DPVD的中藥用藥頻次分析中，口服中藥中使用頻次最高的前五味藥為黃芪、丹參、當(dāng)歸、生地黃、川芎。黃芪作為用藥頻次最高的單味藥物，具有增強免疫、保護心血管與神經(jīng)系統(tǒng)、抗腫瘤、護肝、降糖、抗衰老等多種藥理作用[9]，因此黃芪對于DPVD能夠起到良好的治療作用，藥物分類以補虛藥、活血藥、清熱藥為主。外用藥使用頻次最高的前5味藥為紅花、桂枝、沒藥、雞血藤、川芎，其中紅花用藥頻次最高，其包含的紅花油、紅花黃酮、紅花黃顏色(A、B)、紅花糖苷A、羥基紅花苷可促進組織靜脈修復(fù)，加快組織傷口的愈合，可以治療因靜脈阻塞而導(dǎo)致的血液供應(yīng)不全。此外，紅花及其提取物可促進小組織靜脈的恢復(fù)，并可用于抗衰老[10]，以外用的方式給藥，從而起到治療DPVD的作用，藥物分類以活血藥、解表藥、補虛藥、溫里藥為主?？诜c外用藥性均以溫、平、寒(微寒)為主，藥味以甘、苦、辛為主，涉及心、肝、脾、胃、肺、腎經(jīng)。溫藥具有溫中散寒、助陽等作用，寒藥具有清熱、解毒、瀉火、涼血等作用。甘味藥能補、能緩，苦味藥能瀉、能降、能燥、能堅，辛味能行、能散。綜合分析，治療可用辛溫藥(當(dāng)歸、川芎、紅花、桂枝)、苦溫藥(黃芪、雞血藤)以及苦寒藥(丹參、生地)等。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，口服中藥黃芪-水蛭、黃芪-山茱萸、黃芪-生地-丹參、黃芪-地龍-當(dāng)歸、黃芪-水蛭-丹參、黃芪-山茱萸-生地、黃芪-山茱萸-丹參支持度較高，外用中藥乳香-沒藥、乳香-沒藥-紅花、沒藥-乳香-桂枝、紅花-艾葉、紅花-透骨草、乳香-雞血藤-沒藥、沒藥-丹參-乳香、紅花-雞血藤-川芎支持度較高，由此可見，口服治療DPVD多選用補虛藥、活血藥、清熱藥等，外用治療DPVD多用活血藥、解表藥、補虛藥、溫里藥等。

聚類分析中，DPVD發(fā)病機制主要是脾運失職，水液失調(diào)，濕濁蘊結(jié)，氣血凝滯，痰濕凝聚血絡(luò)，血絡(luò)失和，血敗肉腐，而成本病,口服中藥第一類以活血補血為主，桃仁、紅花、川芎、赤芍、川牛膝、雞血藤、當(dāng)歸，既有活血藥，又有補血藥，可針對氣血凝滯，血絡(luò)失和的病機；第二類以柔肝舒筋為主，桂枝、白芍合用則使經(jīng)舒血合；第三類以健脾益氣之補益藥為主，合則成健脾益氣基礎(chǔ)方“ 四君子湯”，正對本病脾運失職，濕濁內(nèi)蘊；第四類益氣活血；第五類滋陰生津；第六類益氣祛痰，諸類藥合用，共成益氣活血，清熱生津之效，以達對DPVD的治療作用。外用中藥第一類、第二類以及第五類以活血藥為主，其中乳香、沒藥具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗?jié)?、保護黏膜、降糖降脂等作用[11-12]；雞血藤可以使血清CH、TG、LDL和血漿LPO降低,使血漿SOD、HDL升高，具有降血脂、抗脂質(zhì)過氧化的作用[13]；川牛膝具有降血壓、調(diào)節(jié)機體免疫功能、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用[14]；川芎揮發(fā)油成分可提高患者的痛閾值,降低外周血內(nèi)皮素(ET)、5-HT的含量,降低血漿黏度,抑制血小板聚集,改善局部血液循環(huán)[15]。第三類以補益藥為主，其中黃芪具有調(diào)節(jié)免疫、保護血管、抗腫瘤、降糖、抗氧化等多種作用[16]。第四類以溫里為主，其中川烏具有抗炎鎮(zhèn)痛、保護血管的功效[17]。第六類以清熱藥為主，其中黃柏具有降糖、降脂、降壓、保護血管內(nèi)皮等作用[18-19]；苦參具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抑菌、抗病毒、抗腫瘤等作用[20]。因此，外用藥物都對糖尿病引起的周圍血管病變具有良好的治療作用。

臨床常用的治療DPVD中醫(yī)傳統(tǒng)方劑基本上以上述幾味藥為君藥。四君子湯由人參、白術(shù)、茯苓、甘草組成，具有益氣健脾的功效，是益氣健脾代表基礎(chǔ)方，能調(diào)節(jié)2型糖尿病小鼠糖脂代謝紊亂[21]，從根本上治療和緩解DPVD；其人參中的皂苷可以使氧化應(yīng)激反應(yīng)降低,抑制MCP-1和TNF-α的過度表達，保護高血糖對血管組織的損傷[22]；白術(shù)對周圍血管有擴張作用，對血液有抗凝作用，對血小板聚集有顯著的抑制作用，同時有利尿作用。桃紅四物湯由桃仁、紅花、生地、白芍、川芎組成，體內(nèi)炎癥因子會誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，而免疫反應(yīng)的發(fā)生又會進一步促進炎癥因子的大量產(chǎn)生，而炎癥因子的產(chǎn)生會使得微血管的并發(fā)癥進一步惡化，桃紅四物湯通過增加炎癥因子IL-6、IL-12、TNF-α等的清除力[23]，達到治療DPVD效果。補陽還五湯由赤芍、川芎、當(dāng)歸、地龍、黃芪組成，補陽還五湯中提取的紅花棕黃色素、川芎總生物堿能夠抑制血小板凝集, 黃芪可以擴張血管以改善血管微循環(huán)[24]；證明補陽還五湯可以改善糖尿病周圍微血管病變癥狀及靜脈血流動力。四妙勇安湯由當(dāng)歸、玄參、金銀花、甘草組成，能夠改善DPVD導(dǎo)致的血流問題，其機制是通過對血管內(nèi)皮細胞中的相關(guān)因子發(fā)揮作用而修復(fù)內(nèi)膜[25]；研究表明四妙勇安湯還能調(diào)節(jié)Akt、p38 MAPK蛋白表達和分子通路，促進血管新生，恢復(fù)下肢正常血供和功能[26]。四妙散由蒼術(shù)、黃柏、川牛膝、薏苡仁組成，現(xiàn)代藥理研究[27]表明，蒼術(shù)具有抗炎、抗?jié)兊人幚碜饔?；黃柏具有抗氧化、抗血小板聚集、降糖的作用[28]；薏苡仁可以提高葡萄糖激酶活性，增加葡萄糖的組織利用率，改善胰島素抵抗和糖代謝紊亂,通過激活Nrf2/ARE依賴的細胞保護基因,對抗氧化應(yīng)激性細胞損傷[29]。桃核承氣湯由桃仁、甘草、芒硝、大黃、桂枝組成，能通過降低TG、TC、LDL-C,升高HDL-C改善脂質(zhì)代謝，通過AGEs-RAGE途徑,降低AGEs生成,降低受體RAGE mRNA的表達,抑制AGEs-RAGE系統(tǒng),并通過增加血清SOD、CAT、GSH-Px水平,降低p47phox mRNA表達,修復(fù)機體抗氧化應(yīng)激能力,最后通過增加eNOS mRNA,減少ERK1/2蛋白表達,從而改善內(nèi)皮功能，減少血管平滑肌細胞異常增殖，延緩動脈粥樣硬化進展，以達到保護大血管病變的效果[30]。

4 小結(jié)

綜上所述，采用中藥治療DPVD時，口服和外用藥多選用藥性為溫、平、寒(微寒)，藥味集中在甘、苦、辛的中藥?？诜＿x用補虛藥如人參、黃芪、山藥、太子參、麥冬、甘草、白術(shù)、黨參、當(dāng)歸、白芍，活血藥如丹參、川牛膝、三七、川芎、桃仁、雞血藤、水蛭、紅花，清熱藥如生地、玄參、赤芍；外用常選用活血藥如川芎、桃仁、紅花、水蛭、乳香、沒藥、雞血藤、川牛膝、透骨草、蘇木，清熱藥如赤芍、金銀花、黃柏、苦參，解表藥如桂枝、細辛，在此基礎(chǔ)上分別配伍息風(fēng)止痙藥地龍，祛痰藥半夏，化濕藥蒼術(shù)，攻下藥大黃，溫里藥川烏、花椒、艾葉和利水滲濕藥茯苓等。此結(jié)果為臨床合理用藥提供理論依據(jù)，更大發(fā)揮中藥在治療糖尿病周圍血管病變中的作用。