孫治前 姚雪含 馮 鵬,2 羅文珍 尚 菁*

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 ；2.河西學(xué)院醫(yī)學(xué)院，甘肅 張掖 734000

作為一種病機(jī)尚不明確的血管炎性疾病，過敏性紫癜(henoch-schonlein purpura，HSP)主要以小血管的白細(xì)胞增多為主要特征，臨床上患者血清實(shí)驗(yàn)室檢查常見免疫球蛋白A(IgA)、含IgA的循環(huán)免疫復(fù)合物和IgA類風(fēng)濕因子水平上升，所以一般認(rèn)為HSP是一種由多種免疫物質(zhì)結(jié)合共同介導(dǎo)的疾病[1]。其典型表現(xiàn)為凸起的紅紫色斑點(diǎn)或瘀傷，區(qū)域主要在腿部、臀部，好發(fā)于4～7歲兒童，在亞洲每年約10萬兒童發(fā)病，其預(yù)后與腎臟受累程度有關(guān)，血尿或蛋白尿并發(fā)紫癜性腎炎(henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN)常出現(xiàn)在30%～50%患者發(fā)病后的4～6周，HSPN是由腎小球中含有免疫球蛋白A1(IgA1)的免疫復(fù)合物在系膜、上皮下和內(nèi)皮下空間沉積引起的[2-3]。目前國際上對(duì)HSPN患者的治療尚無共識(shí)，常采用各種免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇及一些輔助療法，但取得的療效不佳，而國內(nèi)用加減玉屏風(fēng)散治療HSPN療效確切，目前已取得相應(yīng)研究進(jìn)展，因此本文檢索近幾年國內(nèi)外研究的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述及評(píng)價(jià)分析，以期總結(jié)并推動(dòng)對(duì)疾病進(jìn)一步的研究。

1 HSPN現(xiàn)代研究現(xiàn)狀

1.1 HSPN患者的腎臟病理表現(xiàn) HSPN的腎臟疾病范圍包括泌尿異常(血尿或蛋白尿)、腎炎、腎病綜合征及慢性腎功能衰竭。HSPN患者的腎臟受累通常是輕微的，僅表現(xiàn)為病理性尿液檢查。超過50%的HSPN患者會(huì)出現(xiàn)血尿和蛋白尿，約20%的HSPN患者會(huì)出現(xiàn)腎炎或腎病綜合征，兒童慢性腎功能衰竭的發(fā)生率范圍很廣，為1%～15%。同時(shí)患有腎病和腎病綜合征的患者進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)的風(fēng)險(xiǎn)最高，其中超過50%的患者會(huì)出現(xiàn)長期腎功能損害，伴有泌尿系統(tǒng)異常(血尿或蛋白尿)[4]。

HSPN主要表現(xiàn)為急性腎小球炎癥，伴有毛細(xì)血管和系膜增生、纖維蛋白沉積和上皮新月體，可自發(fā)愈合或?qū)е侣圆∽?。HSPN的國際兒童腎臟疾病研究(ISKDC)組織學(xué)分類為I： 最小的組織學(xué)改變；Ⅱ： 單純系膜增生；III： 局灶性或彌漫性系膜增生，新月體腎小球<50%；IV： 局灶性或彌漫性系膜增生，新月體腎小球占50%～75%；V： 局灶性或彌漫性系膜增生，新月體腎小球>75%；VI： 系膜增生樣腎小球腎炎。HSPN的早期急性臨床表現(xiàn)為系膜和毛細(xì)血管內(nèi)高細(xì)胞，常伴有纖維蛋白樣壞死和小細(xì)胞新月體，而晚期表現(xiàn)為節(jié)段性無組織硬化，多與纖維新月體一致。新月體的存在是HSPN的一個(gè)顯著的組織學(xué)特征，并且由于其預(yù)后相關(guān)性也被認(rèn)為是ISKDC病理分類的一個(gè)關(guān)鍵特征。腎小球IgA的沉積是HSPN最具特征性的免疫組織化學(xué)改變，主要表現(xiàn)為IgA亞類，其典型的免疫熒光模式是彌漫性、顆粒性系膜染色和相關(guān)的毛細(xì)血管壁染色[5]。

1.2 HSPN患者的腎臟免疫表現(xiàn) HSPN最具特征性的免疫組織化學(xué)改變?yōu)槟I小球IgA沉積，主要表現(xiàn)為IgA亞類。典型的免疫熒光模式是彌漫性、顆粒性系膜染色和相關(guān)的毛細(xì)血管壁染色。彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)增生(和/或廣泛新月形形成)的嚴(yán)重程度增加與IgA和補(bǔ)體的廣泛毛細(xì)血管沉積之間的聯(lián)系強(qiáng)烈表明后者的重要病理生理作用。兩種疾病之間新月體形成程度和分布的差異可能反映了HSPN中IgA循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)內(nèi)皮下沉積強(qiáng)度的增加。65%～75%的活檢樣本中也檢測(cè)到IgG、IgM以及纖維蛋白相關(guān)抗原，補(bǔ)體因子B、C3和C5b-9復(fù)合物經(jīng)常出現(xiàn)在HSPN患者的活檢標(biāo)本中[6-7]。相關(guān)研究[8]顯示，血尿型HSPN患兒尿中紅細(xì)胞(RBC)含量與IL-2水平呈負(fù)相關(guān)，與PLT和補(bǔ)體C4呈正相關(guān)，白細(xì)胞數(shù)與補(bǔ)體C3水平呈正相關(guān)。而HSPN患兒尿蛋白含量與IL-2、CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+細(xì)胞和IgG呈負(fù)相關(guān)，與PLT和IgA呈正相關(guān)。提示HSPN患者存在T細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞免疫功能亢進(jìn)，而T細(xì)胞及細(xì)胞免疫在體內(nèi)免疫系統(tǒng)中都起著重要作用。

有研究[9]表明，HSPN患者體內(nèi)IL-2水平降低，血清IgE、IgA、IgM等免疫球蛋白水平明顯升高，血清補(bǔ)體C3、C4水平顯著升高。IL-2降低會(huì)抑制B細(xì)胞的分化成熟和自然殺傷(NK)細(xì)胞的激活，從而引起異常的體液免疫應(yīng)答和外源抗原清除活性的降低。因此，沉積在腎臟中的免疫球蛋白分泌增加，會(huì)引起免疫復(fù)合物介導(dǎo)的損傷及免疫復(fù)合物血管炎，最終導(dǎo)致腎損傷。血清中IgE水平顯著升高，與IgE致敏肥大細(xì)胞促進(jìn)血管活性物質(zhì)釋放的原理一致，通過增加血管通透性加快IgA循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)的沉積。而多聚IgA形式(pIgA)與系膜細(xì)胞結(jié)合能促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)生成，因此IgA是HSPN發(fā)生發(fā)展的重要因素之一[8]。血清補(bǔ)體C3和C4水平顯著升高，提示補(bǔ)體系統(tǒng)激活，產(chǎn)生的膜攻擊復(fù)合物(MAC)具有溶解細(xì)胞、刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生、損傷腎小球上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等作用，可以導(dǎo)致腎小球細(xì)胞損傷，提示補(bǔ)體系統(tǒng)參與了HSPN的腎損傷[10]。

2 HSPN西醫(yī)臨床治療現(xiàn)狀

腎活檢對(duì)確診和評(píng)估HSPN的嚴(yán)重程度很重要，但僅憑組織學(xué)檢查很難選擇治療方案，還應(yīng)結(jié)合臨床的嚴(yán)重程度。早期輕微的HSPN癥狀通常會(huì)自動(dòng)消失，而長期的蛋白尿則極有可能發(fā)展為腎功能不全，腎病綜合征、持續(xù)性重度蛋白尿和低蛋白血癥患者應(yīng)進(jìn)行腎活檢并盡早治療，目前沒有數(shù)據(jù)顯示皮質(zhì)類固醇和其他免疫抑制劑在預(yù)防進(jìn)行性腎臟疾病方面有效，所以即使重度蛋白尿持續(xù)存在，中重度患者也無需積極使用類固醇、免疫抑制劑，聯(lián)合應(yīng)用ACE-I和/或ARB治療對(duì)組織學(xué)或臨床上嚴(yán)重的HSPN有效，且不良反應(yīng)少[11]。

由于IgA血管炎的特征是血管壁白細(xì)胞浸潤和免疫球蛋白A沉積，而糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥，因此早期給予糖皮質(zhì)激素可以降低腎外癥狀的嚴(yán)重程度，提高其緩解率，尤其是關(guān)節(jié)炎、腹痛和腫脹等，盡管可以緩解癥狀，但缺乏證據(jù)表明其在縮短疾病總病程、減少腎炎復(fù)發(fā)和進(jìn)展或防止腎臟受累方面具有長期益處[12]。免疫抑制劑(硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、霉酚酸酯)已與類固醇聯(lián)合使用，有利于減少蛋白尿，提高血清白蛋白水平[13]，有助于腎臟疾病的恢復(fù)，但也無法確定這種治療方案能否長期使用以預(yù)防腎損害。

3 HSPN相關(guān)中醫(yī)治療現(xiàn)狀

全國名中醫(yī)王行寬教授認(rèn)為HSPN可受多方面病因的影響，外邪即可攻于上亦可侵入血脈，其中以風(fēng)熱蘊(yùn)毒而伏于血分隨血行而損肌腠、五臟、關(guān)節(jié)，而熱毒下犯于腎使腎絡(luò)受灼，血溢而出久至失于封藏，營精妄泄從而發(fā)為紫癜腎炎，方用清瘟敗毒散或銀翹散加減；血尿明顯者，用犀角地黃湯清熱涼血，尿紅細(xì)胞多者需合小薊飲子[14]。

張君教授提出“ 清熱、祛濕、補(bǔ)虛、化瘀”四法治療HSPN[15]；若患兒主要以雙下肢可見融合成片之紫癜并見血尿、水腫、蛋白尿等癥，且同時(shí)伴胖大舌、齒痕舌、舌苔白膩或黃膩則可為濕郁化熱而下傷腎絡(luò)發(fā)為紫癜，選方多以銀翹散合寧洛止血方；若病情遷延難愈，紫癜色紅而暗，蛋白尿、血尿癥狀不退，則為機(jī)體虛損先天不固，后受于藥物攻伐而損氣耗津，血液澀滯而為紫癜，方用六味地黃丸合二至丸為基礎(chǔ)方加減用滋陰養(yǎng)血、涼血止血藥物。

王玉林教授認(rèn)為外感六淫是重要的發(fā)病因素，小兒乃為純陽之體，受外邪侵襲后易于從陽化熱，進(jìn)而火熱擾亂五臟六腑氣機(jī)運(yùn)行而至血外溢于肌表，在內(nèi)下行致尿血便血[16]。若外感濕熱，擾及營血?jiǎng)t血熱妄行，郁積于肌表則見紫癜，再則濕熱內(nèi)蘊(yùn)郁而化火侵襲腎絡(luò)而見尿血，在臨證時(shí)，必查咽喉乳娥判斷有無外感癥狀，以自擬四味止血方治療。近來研究發(fā)現(xiàn)以玉屏風(fēng)散為基礎(chǔ)方進(jìn)行加減對(duì)HSPN具有一定的治療作用。

4 加減玉屏風(fēng)散治療HSPN相關(guān)研究

4.1 加減玉屏風(fēng)散能夠調(diào)節(jié)腎臟功能 現(xiàn)代藥理[17-18]研究顯示，玉屏風(fēng)散能參與機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)控和維持，能上調(diào)CD4+T細(xì)胞的表達(dá)、調(diào)節(jié)Th細(xì)胞的分化。其中黃芪中所含的黃酮、皂苷、多糖類化合物能夠提升調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，白術(shù)所含內(nèi)酯具有抗炎的作用，防風(fēng)可以抗炎、抗菌、抗過敏、增強(qiáng)機(jī)體免疫力[19-20]。隨證加減山萸肉、菟絲子、芡實(shí)等藥物可溫腎陽、固腎精、補(bǔ)腎元，有增強(qiáng)免疫、補(bǔ)益肝腎等作用[21-22]。即加減玉屏風(fēng)散通過抗炎抗敏、提高免疫力等作用，改善HSPN患者的腎臟微循環(huán)，保護(hù)腎功能。腎為先天之本，對(duì)于肺腎氣虛及上呼吸道感染者，玉屏風(fēng)散加入腎經(jīng)的藥物可對(duì)腎臟疾病有良好的治療作用。腎功的早期評(píng)價(jià)指標(biāo)為尿微量蛋白含量，能反映腎小球?yàn)V過率，是公認(rèn)的腎早期損傷的敏感指標(biāo)之一。

龔永杰等[23]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，加減玉屏風(fēng)散不但可以緩解慢性腎炎水腫、惡風(fēng)等癥狀還能減少尿紅細(xì)胞、提高血白蛋白；任華等[24]用加減玉屏風(fēng)散治療腎病綜合征，發(fā)現(xiàn)治療后24 h尿蛋白含量、血肌酐和尿素氮水平均降低，說明加減玉屏風(fēng)散可明顯改善患兒的腎臟功能；汶醫(yī)寧等[25]通過對(duì)家兔的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)玉屏風(fēng)散治療后，家兔的內(nèi)生肌酐清除率增高，尿蛋白定量降低，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明玉屏風(fēng)散對(duì)腎炎有一定治療作用。

除此以外，加減玉屏風(fēng)散還能保護(hù)腎臟功能，起到預(yù)防疾病發(fā)生的作用。張保恒[26]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)散聯(lián)合低分子肝素組的療效優(yōu)于常規(guī)治療組，提示玉屏風(fēng)散治療HSP有較好臨床療效，不但能減輕患兒的氧化應(yīng)激反應(yīng)，還能降低尿微量蛋白及N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶的排泄，從而保護(hù)腎臟功能以預(yù)防腎損害及HSPN的發(fā)生。

4.2 加減玉屏風(fēng)散能夠調(diào)節(jié)免疫 加減玉屏風(fēng)散對(duì)防治過敏性疾病有很好的作用，不但能調(diào)節(jié)非特異性免疫還能調(diào)節(jié)特異性免疫，所以加減玉屏風(fēng)散能否通過對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)，減少HSPN患者體內(nèi)IgA的沉積是發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵。HSPN患者的免疫異常主要表現(xiàn)為Th1/Th2細(xì)胞失衡，尤其是Th2細(xì)胞過度活化，因此改變Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡狀態(tài)，使Th2細(xì)胞活性降低，對(duì)治療HSPN患者有重要意義，并有預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的可能。其中Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ、IL-2、巨噬細(xì)胞等能夠介導(dǎo)細(xì)胞免疫及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等細(xì)胞因子，參與免疫球蛋白的合成，能夠介導(dǎo)體液免疫。Th1/Th2比例失衡可導(dǎo)致免疫功能紊亂，常用IFN-γ/IL-10之間的比例來間接反映Th1/Th2的比例[27]。所以玉屏風(fēng)散對(duì)HSPN患者免疫功能的調(diào)節(jié)可能從以下幾個(gè)方面展開： 一是玉屏風(fēng)散能通過降低Th2、升高Th1的表達(dá)來降低Th2/Th1的比例；二是玉屏風(fēng)散能抑制免疫球蛋白IgA、IgE的產(chǎn)生及肥大細(xì)胞釋放組織胺；三是玉屏風(fēng)散能促進(jìn)吞噬細(xì)胞釋放，發(fā)揮其吞噬功能；四是玉屏風(fēng)散對(duì)脾臟抗體的形成有調(diào)節(jié)作用。

周才杰等[28]通過實(shí)驗(yàn)研究表明，經(jīng)加減玉屏風(fēng)散治療后，小鼠外周血中IL-4、IL-5、IgE等細(xì)胞因子水平顯著降低，INF-γ水平升高，提出加減玉屏風(fēng)散對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用可能是通過調(diào)節(jié)Th2/Treg平衡來實(shí)現(xiàn)的；林甦等[29]用加減玉屏風(fēng)散治療后，大鼠血清中IL-4、IL-5、IgE的含量均顯著降低，IL-10和IFN-γ含量顯著升高，提示加減玉屏風(fēng)散對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)可能通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號(hào)通路及相關(guān)炎性因子來實(shí)現(xiàn)的。張仲林等[30]用玉屏風(fēng)散治療變應(yīng)性鼻炎大鼠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，治療后大鼠外周血、腹腔肥大細(xì)胞、鼻黏膜中的IL-6及TNF-α的水平都降低，提示玉屏風(fēng)散能降低Th2/Th1的比例、抑制肥大細(xì)胞釋放，從而調(diào)控機(jī)體的免疫功能恢復(fù)正常。

臨床研究[31]證實(shí)，玉屏風(fēng)顆粒可降低變異性鼻炎患者血清IL-6、cGMP水平，升高血清c AMP水平，能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能平衡。程瑞朵等[32]在臨床運(yùn)用玉屏風(fēng)散加常規(guī)治療組與常規(guī)治療組進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)散加常規(guī)治療組患兒體內(nèi)血清IFN-γ水平升高，即Th1細(xì)胞增多、Th1/Th2的比例提高，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。王金象等[33]發(fā)現(xiàn)玉屏風(fēng)散在調(diào)節(jié)腹膜透析患者的免疫功能、降低炎癥水平方面療效顯著，臨床值得推廣。Meta分析表明，加減玉屏風(fēng)散治療兒童咳嗽變異性哮喘約2～3個(gè)月療效確切，不但有助于降低復(fù)發(fā)率還未增加不良反應(yīng)[34]。因此，加減玉屏風(fēng)散可作為具有免疫調(diào)節(jié)作用的中藥廣泛應(yīng)用于免疫系統(tǒng)疾病。

5 小結(jié)及展望

綜上所述，加減玉屏風(fēng)散在治療HSPN患者過程中能夠有效改善腎臟功能及免疫功能等方面，且已通過臨床實(shí)踐證明。但通過加減玉屏風(fēng)散治療能否縮短HSPN患者的治療周期及延緩病情發(fā)展目前尚無定論，需對(duì)加減玉屏風(fēng)散、腎功與免疫之間的聯(lián)系進(jìn)行進(jìn)一步的研究，從而奠定未來以加減玉屏風(fēng)散治療HSPN的理論基礎(chǔ)。