肖 湉 段小花

云南中醫(yī)藥大學(xué)云南省傣醫(yī)藥與彝醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500

子宮肌瘤是目前女性生殖系統(tǒng)中最為常見的良性肌瘤，大約有75%的30歲以上女性患有子宮良性腫瘤[1]。雖然并非子宮肌瘤患者皆表現(xiàn)有顯著臨床癥狀，但大約有30%的患者因出現(xiàn)子宮收縮疼痛、異常出血以及腰部疼痛、不孕不育等嚴(yán)重癥狀而急需治療[2-3]。目前子宮肌瘤的治療方法主要以手術(shù)治療為主，雖然手術(shù)方法在不斷改進(jìn)，但術(shù)后均有較大并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，影響患者生育能力、盆腔結(jié)構(gòu)等，不僅傷害患者身體健康，還將對(duì)患者的心理健康以及生活質(zhì)量造成不良影響[4]。因此，對(duì)于育齡或想保留子宮的女性以及輕癥狀患者，尋求一個(gè)無創(chuàng)、有效的治療方式至關(guān)重要。

藥物治療作為無創(chuàng)保守治療的首選，適用于因肌瘤導(dǎo)致貧血、不愿或不能接受手術(shù)患者以及妊娠2個(gè)月內(nèi)無嚴(yán)重癥狀患者[5]。不僅有效縮小肌瘤大小、避免患者術(shù)后不適，還可保留子宮滿足患者的妊娠需求和心理需求?，F(xiàn)筆者以“ 子宮肌瘤”“ 藥物治療”“ 中藥”“ 民族藥”等詞條為關(guān)鍵詞檢索知網(wǎng)、維普和PubMed等數(shù)據(jù)庫，查閱2015至2021年藥物治療子宮肌瘤相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)臨床上治療子宮肌瘤的常用中西藥以及民族藥進(jìn)行整理綜述。

1 子宮肌瘤的中醫(yī)辨證

子宮肌瘤可歸屬于中醫(yī)學(xué)“ 癥瘕”范疇，是中醫(yī)婦科的專有病名，主要與腎、脾、肝三臟器高度相關(guān)[6]?！度驑O一病證方論》曰： “ 多因經(jīng)脈失于將理，產(chǎn)褥不善調(diào)護(hù)，內(nèi)傷七情，外感六淫，陰陽勞逸，飲食生冷，遂致營(yíng)衛(wèi)不輸，新陳干忤，隨經(jīng)敗濁，淋露凝滯，為癥為瘕。”中醫(yī)認(rèn)為子宮肌瘤是由于臟腑虛弱、七情內(nèi)傷、六淫侵襲等因素而導(dǎo)致的血?dú)馐д{(diào)、氣滯血瘀、痰濕內(nèi)生、痰瘀互結(jié)[7]。亦有實(shí)驗(yàn)[8]表明，情志因素是導(dǎo)致子宮肌瘤的危險(xiǎn)因素之一，疏肝可解郁，且肝能調(diào)氣血。因此中醫(yī)常根據(jù)患者病況以活血化瘀、疏肝、軟堅(jiān)散結(jié)藥物為主或加以健脾和胃、補(bǔ)養(yǎng)氣血來治療子宮肌瘤。

2 中藥治療

在藥物治療子宮肌瘤方面，如今臨床上使用的西藥大多復(fù)發(fā)率高且具有許多不良反應(yīng)[9]，因此降低復(fù)發(fā)率和減緩副作用是子宮肌瘤藥物治療中的一大難點(diǎn)。而中醫(yī)藥在治療子宮肌瘤上藥物資源豐富，具有良好療效，且停藥后未見腫瘤有變大現(xiàn)象、用藥過程中不良反應(yīng)少[10]。以下整理了近年來中醫(yī)臨床治療子宮肌瘤常用單味藥、藥對(duì)以及中成藥的相關(guān)研究。

2.1 治療子宮肌瘤單味藥 子宮肌瘤根本上是痰瘀互結(jié)證[7]，因此臨床常用中藥多以清熱燥濕、活血化瘀散結(jié)為主。以下幾種單味中藥臨床效果顯著，且已通過現(xiàn)代科學(xué)研究表明其藥效穩(wěn)定，同時(shí)也對(duì)其治療子宮肌瘤的相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行探討。

2.1.1 黃連 黃連具有清熱燥濕、瀉火解毒之功效，可用于濕熱互結(jié)型子宮肌瘤患者。黃連素作為黃連中的主要有效成分，有研究[11]證實(shí)，在子宮肌瘤模型大鼠中黃連素可降低大鼠血液粘稠度、平滑肌厚度、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)度等，繼而對(duì)子宮肌瘤起到有效的治療作用。黃亞哲等[12]發(fā)現(xiàn)，黃連素治療子宮肌瘤的分子機(jī)制可能與降低炎癥因子水平和凋亡因子bcl-2含量有關(guān)。

2.1.2 芍藥 《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，赤芍清熱涼血可破堅(jiān)結(jié)，白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)可補(bǔ)正氣。魏新智等[13]將赤芍中的SY-002組分應(yīng)用于子宮肌瘤大鼠模型，研究表明赤芍組分能有效降低大鼠血清雌激素水平繼而改善子宮肌瘤。亦有體外實(shí)驗(yàn)[14]表明，白芍中的主要成分白芍苷等能促進(jìn)肌瘤細(xì)胞壞死、抑制肌瘤細(xì)胞增殖，從而起到縮小子宮肌瘤體積的治療作用。

2.1.3 茯苓 茯苓可治療痰濕型子宮肌瘤，具有化痰燥濕、健脾之功效。且現(xiàn)代藥理學(xué)研究[15]表明，茯苓在子宮肌瘤的運(yùn)用中具有抗腫瘤和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用。王佳等[16]研究發(fā)現(xiàn)，茯苓中的茯苓酸可上調(diào)miR-133a通路中相關(guān)因子的表達(dá)同時(shí)降低表皮生長(zhǎng)因子EGF及其受體的表達(dá)水平，從而促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞的凋亡并抑制其增殖。

2.1.4 姜三七 姜三七具有活血散瘀的功效，臨床常用于治療子宮出血、月經(jīng)不調(diào)、子宮肌瘤等[17]。倪玲[18]實(shí)驗(yàn)表明，姜三七對(duì)雌、孕激素誘發(fā)的子宮肌瘤大鼠模型通過降低其血液黏度、紅細(xì)胞相關(guān)指數(shù)繼而對(duì)子宮肌瘤具有一定改善作用，且姜三七安全性高。有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果[19- 20]表明，姜三七主要是通過降低子宮肌瘤患者血清中Bcl-2，上調(diào)Bax表達(dá)水平從而縮小子宮肌瘤體積，還可有效減少激素抑制藥物的不良作用。

2.1.5 阿膠、鱉甲膠 阿膠有滋陰益氣、補(bǔ)血止血之功效；鱉甲膠可滋陰、退熱、消瘀。楊敏春等[21]研究發(fā)現(xiàn)，此類滋補(bǔ)型藥物在一定劑量下可改善血液流變學(xué)異常，同時(shí)調(diào)節(jié)雌二醇含量下降從而促進(jìn)垂體分泌促卵泡生長(zhǎng)激素與促黃體生成素，進(jìn)而治療子宮肌瘤。研究[22]指出阿膠、鱉甲膠在起效同時(shí)不會(huì)使機(jī)體雌孕激素水平升高，研究還發(fā)現(xiàn)若不適當(dāng)?shù)厥秤冒⒛z將會(huì)增加子宮肌瘤的患病概率，因此在臨床上應(yīng)當(dāng)注意其使用劑量，患者是否適合用藥等多重因素。

2.1.6 其他 王芳芳等[23]研究表明紫草素通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號(hào)通路從而產(chǎn)生抗子宮肌瘤活性。夏枯草揮發(fā)油可抑制實(shí)驗(yàn)性子宮肌瘤大鼠模型子宮中雌孕激素受體表達(dá)的同時(shí)也可促進(jìn)大鼠子宮肌瘤細(xì)胞凋亡[24]。闞紅衛(wèi)等[25]研究發(fā)現(xiàn)胡枝子提取物(LEB)具有活血化瘀的功效，可治療大、小鼠子宮肌瘤。目前，有很多臨床常用中藥缺少藥效實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證及其作用機(jī)制尚未明確，需要研究者們更加深入全面地探索及提供中藥治療子宮肌瘤依據(jù)，從而更好地指導(dǎo)臨床，同時(shí)亦可根據(jù)現(xiàn)有常用中藥的功效歸經(jīng)等挖掘更多可用于此類疾病不同辨證的藥物，豐富藥物種類。

2.2 治療子宮肌瘤藥對(duì) 藥對(duì)是指中醫(yī)在臨床上常用的一些藥物固定搭配，多來源于經(jīng)典名方或名醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)，其藥效往往比單味藥更加顯著[26]。血瘀型在子宮肌瘤辨證中最為常見，在治療子宮肌瘤疾病中常用藥對(duì)以活血化瘀為主，而血液流變學(xué)在研究中通常可以反映血瘀癥狀的相關(guān)病理變化以及評(píng)價(jià)藥物活血藥效的重要指標(biāo)，故此類藥對(duì)多通過改善血液流變學(xué)異常達(dá)到治療子宮肌瘤的顯著效果[27-29]。

2.2.1 三棱-莪術(shù) 張錫純先生在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中寫到“ 三棱氣味俱淡、微有辛意；莪術(shù)味微苦，氣微香，亦微有辛意，性皆微溫，為化瘀血之要藥。以治男子痃癖，女子癥瘕，月閉不通，性非猛烈而建功甚速”。三棱與莪術(shù)均有破血行氣之功效，可用于治療氣滯血瘀型子宮肌瘤，抑制機(jī)體雌孕激素受體和子宮肌瘤成纖維細(xì)胞活性[30]。多項(xiàng)研究[31-33]表明，其分子機(jī)制是通過激活PI3K/AKT通路、降低促卵泡激素(FSH)和促黃體激素(LH)的水平來達(dá)到治療目的。但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[34]表明，妊娠期使用三棱-莪術(shù)藥對(duì)很可能造成妊娠不良結(jié)局，因此對(duì)于患有子宮肌瘤的孕婦應(yīng)當(dāng)禁用三棱-莪術(shù)藥對(duì)。

2.2.2 桃仁-紅花 桃仁-紅花藥對(duì)源于經(jīng)典名方桃紅四物湯，二者相搭配具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)之功效。黃潔等[35]通過統(tǒng)計(jì)分析的方法發(fā)現(xiàn)，桃仁-紅花在治療癥瘕、血瘀等疾病中使用頻率高達(dá)50.1%。已有實(shí)驗(yàn)[36]證明，桃仁-紅花可明顯影響血瘀證大鼠血液流變學(xué)，同時(shí)可降低其血液粘度。雖臨床上已有證明桃仁-紅花藥對(duì)有治療子宮肌瘤的功效，但缺少相關(guān)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，仍需要進(jìn)一步深入研究。

2.2.4 蒲黃-五靈脂 五靈脂作為婦科要藥可疏通血脈、散瘀止痛。蒲黃則有消瘀血、調(diào)婦人血候不齊的功效。蒲黃配五靈脂相須為用，中醫(yī)方稱失笑散，具有活血祛瘀、散結(jié)止痛之功效。李春雨等[40]均在臨床應(yīng)用中證實(shí)蒲黃-五靈脂具有良好地治療子宮肌瘤的效果，但目前關(guān)于此藥對(duì)的研究較少，機(jī)制尚不明確。

2.3 治療子宮肌瘤中成藥 目前，根據(jù)患者血瘀證、濕熱瘀阻證等不同證候臨床中廣泛用于治療子宮肌瘤的中成藥有桂枝茯苓膠囊、安坤片、宮瘤寧膠囊、小金片、坤泰膠囊等，還有許多院內(nèi)制劑如桔荔散結(jié)片、雙橘顆粒、肌瘤內(nèi)消丸都在治療子宮肌瘤中具有顯著療效。

2.3.1 桂枝茯苓膠囊 桂枝茯苓膠囊來源于《金匱要略》中的桂枝茯苓丸方，由桂枝、茯苓、桃仁、白芍、丹皮5種中藥組成，具有清熱活血、軟堅(jiān)化瘀之功效。楊真等[41]臨床研究顯示，桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤可改善患者子宮肌瘤體積、性激素水平、血液流變學(xué)指標(biāo)，其機(jī)制可能與下調(diào)環(huán)氧合酶(COX)-2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α的表達(dá)有關(guān)。

2.3.2 宮瘤寧膠囊 宮瘤寧主要由海藻、三棱、黨參、谷芽等10味藥組合而成，有軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀、扶正固本之功效。在治療子宮肌瘤臨床研究當(dāng)中有效率可高達(dá)96.7%[42]。其作用機(jī)制很可能是通過降低機(jī)體內(nèi)的附睪蛋白4、糖類抗原125以及孕激素，控制血流速度減少月經(jīng)量，不僅可以縮小子宮內(nèi)瘤體體積，還能有效延緩其病程發(fā)展[43]。

2.3.3 坤泰膠囊 坤泰膠囊是古方黃連阿膠湯加熟地黃、茯苓等組合而成，具有滋陰清熱之功效。朱太彩[44]對(duì)坤泰膠囊作用于子宮肌瘤患者性激素水平變化進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)坤泰膠囊用于治療子宮肌瘤可有助于降低性激素水平、縮小肌瘤體積，療效顯著。

2.3.4 桔荔散結(jié)片 桔荔散結(jié)片是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑中成藥，源于著名婦科專家羅元愷教授創(chuàng)制的桔荔散結(jié)丸發(fā)展而來。其主要藥物組成有橘核、荔枝核、續(xù)斷、小茴香、烏藥等，具有行氣活血破瘀消癥、軟堅(jiān)散結(jié)等功效。已有臨床驗(yàn)證其可用于氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)型子宮肌瘤[45]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[46]表明，桔荔散結(jié)片可改善血液流變學(xué)異常，上升血清中的IL-6而下調(diào)TNR-α含量改善機(jī)體免疫從而治療子宮肌瘤，其作用機(jī)制可能與下調(diào)miR-21抑制Wnt/βcatenin信號(hào)通路有關(guān)，使得雌孕激素受體、表皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)下降，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、縮小肌瘤體積。

3 民族藥治療

民族醫(yī)藥是各少數(shù)民族經(jīng)過數(shù)千年歷史傳承和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出來的特有的醫(yī)學(xué)理論體系，民族藥在治療子宮肌瘤方面也有顯著療效。黔東南苗醫(yī)根據(jù)兩綱五經(jīng)認(rèn)為秋念嘎波(子宮肌瘤)有熱經(jīng)、冷經(jīng)之分，常用仰松芭(香附)、萵有加溜(狗脊)等熱藥入冷經(jīng)，或用朗萵躍(蚊母草)、萵灰秋(土大黃)等冷藥入熱經(jīng)[47]。彝醫(yī)中的“ 拉魯”為腹內(nèi)包塊即子宮肌瘤。彝藥“ 祖莫”，俗稱山土瓜，以根入藥主治腹內(nèi)包塊，其消痞散結(jié)、舒肝理氣的功效是彝醫(yī)的獨(dú)特用藥經(jīng)驗(yàn)；彝藥“ 錫傲猛”，漢名又稱樹蘿卜，具有順氣活血、利水消腫之功效，彝醫(yī)亦常用其治療腹內(nèi)包塊等。傣藥中的埋叮囊(美登木)具有清火解毒、消腫止痛、調(diào)補(bǔ)風(fēng)塔的功效，常與白花蛇舌草、鹿仙草等多種草藥炮制后等量磨成粉制成片劑，臨床上可將其用于治療子宮肌瘤[48]。另有傣藥配方中成藥消結(jié)安膠囊在臨床應(yīng)用上對(duì)子宮肌瘤具有顯著治療作用[49]。

4 西藥治療

西醫(yī)主要從控制雌激素與孕激素水平出發(fā)，以及一些其他治療途徑如降低機(jī)體黃體酮含量、補(bǔ)充維生素D等等[50]。子宮肌瘤作為激素依賴性良性肌瘤，由于多重因素的影響[51-53]，在肌瘤以及周圍肌層細(xì)胞中均檢測(cè)到雌、孕激素受體高表達(dá)，且相關(guān)激素水平顯著高于正常細(xì)胞[54]。調(diào)節(jié)雌激素的藥物主要有： 調(diào)節(jié)性腺激素釋放激素藥物[55-56]、雌激素受體拮抗劑[57]、芳香化酶抑制劑[58]、人工合成雄性激素[59]等等。調(diào)節(jié)孕激素藥物以選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑中的米非司酮[6, 60]、醋酸烏利司他[61]為主，還采用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)局部高濃度孕激素抑制子宮內(nèi)膜增生[62]。

目前臨床上的西藥治療方式均能有效縮小子宮肌瘤體積、改善相關(guān)臨床癥狀，但多存在停藥后子宮肌瘤體積變大、雌孕激素抑制過度、骨密度下降等不良反應(yīng)，還需進(jìn)一步改善[63-66]。

5 小結(jié)與展望

子宮肌瘤由于其高發(fā)病率和發(fā)病前期無明顯癥狀等特點(diǎn)，一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)，絕大多數(shù)患病女性在體檢中才發(fā)現(xiàn)異常，而如今國(guó)民的定期體檢意識(shí)依然相對(duì)薄弱。因此研發(fā)可用于快速準(zhǔn)確診斷子宮肌瘤的藥物也是學(xué)者們將來研究的一大方向，便于盡早發(fā)現(xiàn)疾病，為治療、控制病情爭(zhēng)取更多時(shí)間。在治療方面，分子機(jī)制領(lǐng)域研究中關(guān)于子宮肌瘤的通路僅有p44/42MAPK和Frizzled/Wnt兩條信號(hào)通路，相關(guān)因子和藥物靶點(diǎn)也尚未發(fā)現(xiàn)，難以開發(fā)出有效靶向藥物，因此可從此角度出發(fā)尋找治療子宮肌瘤的有效靶向藥物，更加精準(zhǔn)地治療病灶，減輕藥物作用全身而帶來的副作用。目前西藥大多是從降低雌、孕激素為途徑進(jìn)行治療，中藥及民族藥則常運(yùn)用活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)等藥物?，F(xiàn)存藥物均可顯著縮小子宮肌瘤體積、改善臨床癥狀，但在應(yīng)用中也存在諸多問題。如西藥停藥后肌瘤變大以及治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)等弊端；傳統(tǒng)藥物副作用小，多數(shù)治療方案停藥后并不會(huì)出現(xiàn)肌瘤變大現(xiàn)象，但與西藥相比則作用速度較為緩慢且許多藥物治療機(jī)制尚不明確[67]。不僅要注重西藥的結(jié)構(gòu)尋求技術(shù)突破以降低不良反應(yīng)發(fā)生率外，也要加強(qiáng)對(duì)中藥、民族藥的基礎(chǔ)性研究以及藥物篩選。中醫(yī)與民族醫(yī)根據(jù)前人用藥經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，已有許多治療子宮肌瘤的特效藥物，但由于缺乏現(xiàn)代科學(xué)理論支撐難以得到推廣，所以研究者們應(yīng)當(dāng)從藥效的準(zhǔn)確性、藥物的安全性還有其作用機(jī)制等多方面為這類藥物提供更多的理論支持。同時(shí)研究者們不僅要注重傳統(tǒng)醫(yī)藥的深入開發(fā)，更重要的是研究者們應(yīng)當(dāng)尋求更多中西融合的治療模式，如今臨床諸多問題單從中藥或西藥出發(fā)都無法解決，所以中西融合治療是大勢(shì)所趨。在治療模式上，遵循“ 西藥應(yīng)急，中藥緩圖”的原則，先西后中或以小劑量西藥搭配傳統(tǒng)藥物的治療方案以此來減輕西藥帶來的不良反應(yīng)可有效解決傳統(tǒng)藥物起效緩慢的缺點(diǎn)；在藥物研究中應(yīng)當(dāng)西為中用，根據(jù)西藥藥理作用尋找對(duì)應(yīng)中藥功效，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等以便于更加快捷篩選出可用于子宮肌瘤的傳統(tǒng)藥物。研究者們應(yīng)當(dāng)將中醫(yī)學(xué)與西醫(yī)學(xué)有效融合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，協(xié)同發(fā)展，兩道并行為治療子宮肌瘤創(chuàng)造新的可能。