馬海勇

江蘇萬(wàn)高藥業(yè)股份有限公司，南通 226100

替米沙坦氫氯噻嗪片主要成分是替米沙坦和氫氯噻嗪，規(guī)格為每片含替米沙坦80 mg、氫氯噻嗪12.5 mg，這個(gè)復(fù)方制劑的兩種成分具有累加的抗高血壓效應(yīng)，與兩種成分單獨(dú)使用相比，該復(fù)方制劑降壓作用更強(qiáng)[1-3]。由于氫氯噻嗪與替米沙坦在制劑中常用的堿性輔料不相容，本品需要制備成雙層片。本研究對(duì)替米沙坦氫氯噻嗪雙層片的處方組成和制備工藝進(jìn)行了研究，成效良好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 儀器與藥品、試劑

1.1 儀器

ZP-9 旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天駒制藥機(jī)械有限公司）；1260 高效液相色譜儀（安捷倫公司）；ZRS-8LD智能溶出試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；PHS-3C 雷磁pH 計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；PL203 電子天平（梅特勒-托利多儀器上海有限公司）；YPD-300D 片劑硬度儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；CJY-300C 片劑脆碎度測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；MB23 水分分析儀（奧豪斯儀器常州有限公司）。

1.2 藥品與試劑

替米沙坦氫氯噻嗪片參比制劑“美嘉素”，替米沙坦（藥用級(jí)，常州亞邦制藥有限公司）；氫氯噻嗪（藥用級(jí)，常州制藥廠(chǎng)有限公司）；氫氧化鈉（藥用級(jí)，成都華邑藥用輔料制造有限責(zé)任公司）；乙醇（藥用級(jí)，太倉(cāng)新太酒精有限公司）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（藥用級(jí)，CHPCarbohydrate Pirna GmbH 公司）；二氧化硅、硬脂酸鎂、微晶纖維素（藥用級(jí)，均安徽山河藥用輔料股份有限公司）；乳糖（藥用級(jí)，F(xiàn)oremost Farms 公司）；聚乙烯吡咯烷酮（藥用級(jí)，ISP Technologies 公司）；紅氧化鐵（藥用級(jí)，寧波一品生物技術(shù)有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方篩選及優(yōu)化

替米沙坦和氫氯噻嗪分別濕法制粒后壓制成雙層片。其中制備氫氯噻嗪層為常規(guī)的濕法制粒工藝；制備替米沙坦層則需要對(duì)填充劑的種類(lèi)、二氧化硅型號(hào)和用量、崩解劑選擇、氫氧化鈉用量等進(jìn)行考察。

2.1.1 填充劑的選擇 替米沙坦層加入氫氧化鈉后能提高替米沙坦的生物利用度。采用氫氧化鈉與替米沙坦共同溶于聚乙烯吡咯烷酮80%乙醇液中，并以此溶液作為黏合劑；將其他輔料混合制粒；填充劑用甘露醇、磷酸氫鈣、微晶纖維素、淀粉和二氧化硅等?？疾熘屏Ｇ闆r、顆粒流動(dòng)性、可壓性和溶出度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 替米沙坦層填充劑選擇

在制備過(guò)程中，由于替米沙坦與氫氧化鈉成鹽反應(yīng)后的溶液黏度較大，用來(lái)制粒時(shí)，極易結(jié)塊，導(dǎo)致黏合劑混合不勻，制粒時(shí)糊網(wǎng)嚴(yán)重，影響后續(xù)的壓片、溶出。處方中采用80%乙醇制粒，以微晶纖維素作為填充劑，并加入少量的二氧化硅制粒時(shí)能有效改善這種情況，可壓性好，溶出效果較好。

2.1.2 二氧化硅型號(hào)和用量篩選 在替米沙坦層加入二氧化硅，可以有效地解決制粒過(guò)程中顆粒較硬、糊網(wǎng)的問(wèn)題?，F(xiàn)對(duì)二氧化硅地型號(hào)和用量進(jìn)行篩選，其加入方式是在制粒時(shí)內(nèi)加，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 替米沙坦層二氧化硅型號(hào)及其使用量的篩選

由表2 可見(jiàn)，使用膠態(tài)二氧化硅10mg 效果較好。

2.1.3 崩解劑的選擇 替米沙坦層采用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，調(diào)整交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量（32、16、8 mg），外加、1%硬脂酸鎂，壓片?？疾炱瑒┑谋澜鈺r(shí)限和在pH7.5 磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(xiàn)（見(jiàn)圖1）。結(jié)果顯示用量16 mg 的崩解時(shí)限及溶出現(xiàn)象與市售品“美嘉素”相近，故選擇用量為16 mg。

圖1 替米沙坦層交聯(lián)羧甲基纖維素鈉用量的溶出曲線(xiàn)

2.1.4 氫氧化鈉用量的確定 氫氧化鈉與替米沙坦配制的黏合劑為關(guān)鍵的步驟，現(xiàn)對(duì)氫氧化鈉的用量進(jìn)行考察。根據(jù)替米沙坦的溶解情況，替米沙坦與氫氧化鈉的比例為80 mg∶6.72 mg 時(shí)，效果較好。

2.2 制備工藝的開(kāi)發(fā)

本品替米沙坦原料和氫氯噻嗪原料對(duì)濕熱較為穩(wěn)定，因此采用濕法制粒工藝；工藝開(kāi)發(fā)主要考察了替米沙坦層黏合劑配制溫度和壓片工藝等。

2.2.1 替米沙坦層黏合劑的配制溫度 將氫氧化鈉、替米沙坦和聚乙烯吡咯烷酮加入到80%乙醇中攪拌溶解，作為替米沙坦層黏合劑，對(duì)黏合劑配制時(shí)的溫度進(jìn)行考察。結(jié)果顯示，較高的溫度能提高替米沙坦和聚乙烯吡咯烷酮的溶解速度，從而提高黏合劑的配制效率，最終選擇黏合劑的配制溫度為（50±5）℃。

2.2.2 壓片工藝 在壓制替米沙坦氫氯噻嗪雙層片時(shí)，先預(yù)壓替米沙坦層，再加入氫氯噻嗪層進(jìn)行雙層片的壓制。調(diào)節(jié)不同的硬度，考察片劑的外觀(guān)、脆碎度和崩解時(shí)限。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，確定該片硬度控制在12～16 kgf 較為適宜。

2.3 本工藝質(zhì)量與參比制劑對(duì)比

將本品處方工藝，與參比制劑“美嘉素”進(jìn)行質(zhì)量指標(biāo)的對(duì)比，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 本品與參比制劑的質(zhì)量對(duì)比

替米沙坦層在pH7.5 磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線(xiàn)見(jiàn)圖2。

圖2 本品替米沙坦層與參比制劑溶出曲線(xiàn)比較

3 結(jié)論

對(duì)替米沙坦氫氯噻嗪雙層片的處方和工藝進(jìn)行了研究，由于氫氯噻嗪、替米沙坦在制劑中與堿性輔料不相容，本品采用雙層片的制備工藝。其中替米沙坦層采用將氫氧化鈉、替米沙坦和聚乙烯吡咯烷酮溶于80%乙醇中，配制成粘合劑，再將其他輔料加入進(jìn)行制粒，該工藝操作簡(jiǎn)單，提高了替米沙坦的溶出度。

采用本品處方工藝制備的替米沙坦氫氯噻嗪雙層片，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，與參比制劑“美嘉素”溶出行為的相似性高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。