葛莉莉，沈 穎，劉瑕瑜，薛莉麗，何小燕，袁秀研，戴 婷

江蘇省宜興市人民醫(yī)院 藥學(xué)部,宜興 214200

中藥注射劑由于提取過程、制備工藝等存在一定的難點，因此導(dǎo)致其在臨床使用后出現(xiàn)較多副作用。目前，中藥制劑臨床安全性再評價的方法較多，但這些方法各有優(yōu)缺點[1]，因此，尋找一種更加有效、簡單、費用低的手段迫在眉睫。

中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（CHPS）可全方位、多角度地采集醫(yī)院藥品不良反應(yīng)（ADR）信息并及時給予預(yù)警。巢式病例對照研究（NCCS）是將病例對照研究與隊列研究相結(jié)合的一種研究方法，其效果顯著[2]。丹紅注射液主要成分為丹參、紅花，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)的功效[3]，用于瘀血閉阻所致的心腦血管疾病。本研究利用CHPS 結(jié)合NCCS 進行研討，對丹紅注射劑安全性進行再評價，并為中藥注射劑安全性評價提供思路和借鑒。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年4 月1 日～2019 年10 月31 日在本院使用丹紅注射液的住院患者，共4163 例。從HIS 系統(tǒng)中提取患者的性別、年齡、過敏史、病情（危重/一般）、診斷、丹紅注射液使用情況（溶媒種類、溶媒量、單次用藥劑量、用藥天數(shù)、合并用藥）等資料，導(dǎo)出至Excel 表格。

1.2 不良反應(yīng)數(shù)據(jù)收集

運用CHPS 主動監(jiān)測功能，收集丹紅注射液出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例。臨床藥師在HIS 系統(tǒng)中新增“丹紅安全性監(jiān)測”項目，從2018 年4 月1 日起至2019 年10 月31 日止，在本院范圍對使用丹紅注射液的病例進行監(jiān)測。在HIS 系統(tǒng)監(jiān)測計劃中設(shè)置的條件（使用該藥且病程記錄中有“不良反應(yīng)”字樣）遍歷中間庫的患者信息，然后利用文本檢索技術(shù)對符合基礎(chǔ)條件的患者的電子病歷進行 “不良反應(yīng)”關(guān)鍵詞檢索，篩選出與丹紅注射液ADR 匹配的患者病歷，最后由藥師判斷ADR 的發(fā)生與丹紅注射液的相關(guān)性。

ADR 關(guān)聯(lián)性評價采用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的6 級標(biāo)準(zhǔn)：肯定、很肯定、可能、可能無關(guān)、待評價、無法評價；其中關(guān)聯(lián)性評價為肯定、很肯定、可能的定為發(fā)生了ADR 病例。從HIS 系統(tǒng)中導(dǎo)出發(fā)生ADR 的患者信息、給藥情況以及ADR 發(fā)生情況。

1.3 病例組和對照組

從監(jiān)測開始到結(jié)束，將4163 例使用丹紅注射液的患者，根據(jù)是否發(fā)生ADR 分為病例組和對照組。

病例組：醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)共呈報可疑不良反應(yīng)76 例，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心評定標(biāo)準(zhǔn)，由人工判斷上述病例中使用丹紅注射液是否發(fā)生ADR，最后篩選出15 份發(fā)生ADR 的作為病例組。

對照組：按照成組設(shè)計原則，以1∶4 比例從研究隊列中隨機抽取60 例使用丹紅注射液未發(fā)生ADR的病例作為對照組。兩組間年齡、性別無顯著差異。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS21.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t 檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。分別統(tǒng)計兩組各變量的頻數(shù)分布情況，采用Logistic 回歸進行單因素分析，并將單因素篩選中具有統(tǒng)計學(xué)意義（P≤0.05）的因素納入到多因素模型中，篩選出ADR 相關(guān)的危險因素。

2 結(jié)果

2.1 丹紅注射液不良反應(yīng)發(fā)生情況

經(jīng)過關(guān)聯(lián)性評價，確定丹紅注射液不良反應(yīng)15例、其發(fā)生率為3.6‰。其中男性7 例，女性8 例。發(fā)生ADR 的患者年齡在44～97 歲，平均年齡為64.13歲。ADR 癥狀為惡心、嘔吐、皮疹、頭痛等。其中嚴(yán)重ADR 1 例，表現(xiàn)為全身粟粒樣皮疹。見表1。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生主要器官系統(tǒng)分布及臨床表現(xiàn)（例）

2.2 兩組入院病情、過敏史及超說明書用藥比較

病例組入院病情與對照組比較有顯著差異（P＜0.05），病例組病情危重者顯著多于對照組；而病例組過敏史和超說明書用藥與對照組比較無顯著差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者入院病情、過敏史及超說明書用藥比較[n（%）]

2.3 兩組溶媒、單次用藥劑量及藥物配置濃度比較

兩組使用溶媒種類有顯著差異（P＜0.05），而兩組單次用藥劑量和藥物配制濃度無顯著差異（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者溶媒、單次用藥劑量及藥物配置濃度比較

2.4 單因素分析

采用單因素Logistic 回歸方法，對兩組合并用藥進行分析，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液合并使用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣針是發(fā)生ADR 的危險因素；丹紅注射液合并使用乙酰谷酰胺針、奧拉西坦針、阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片、美托洛爾緩釋片、瑞舒伐他汀鈣片、雷貝拉唑腸溶片、阿卡波糖片、前列地爾針不是發(fā)生ADR 的危險因素。見表4。

表4 兩組患者合并用藥情況分析

2.5 多因素分析

將入院病情、溶媒（分為木糖醇和非木糖醇兩種）及合并二丁酰環(huán)磷腺苷鈣這3 項因素作多因素Logistal 回歸分析，發(fā)現(xiàn)溶媒種類與丹紅注射液發(fā)生ADR 有很大相關(guān)性；入院病情、合并使用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣與發(fā)生ADR 相關(guān)性不大。見表5。

表5 Logistal 多因素回歸分析

3 討論

既往報道，使用自發(fā)呈報收集的丹紅注射液ADR 約為0.67‰[1]，雖然自發(fā)呈報法覆蓋面廣，費用較低；但是漏報病例較多。本研究顯示，丹紅注射液ADR 發(fā)生率為3.6‰，明顯高于自發(fā)呈報法。與傳統(tǒng)的ADR 自發(fā)呈報模式相比，CHPS 可對重點藥品進行實時監(jiān)測，可發(fā)現(xiàn)更隱蔽的ADR 病例，它反映ADR 發(fā)生的“真實世界”。舒婷等[4]報道的醫(yī)院集中監(jiān)測下的丹紅注射液ADR 發(fā)生率為3.5‰，與本研究結(jié)果相近，這提示運用CHPS 主動監(jiān)測ADR 方法切實可行。本研究共收到CHPS 呈報的可疑ADR 76 例并對其重點關(guān)注。若使用集中監(jiān)測法，雖然收集到的ADR 信息較全面、準(zhǔn)確性高；但是需要對所有使用丹紅注射液的患者進行關(guān)注，耗時耗力。綜合比較，CHPS 主動監(jiān)測能節(jié)約經(jīng)費及人力、物力。

本研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液不良反應(yīng)涉及消化系統(tǒng)、全身反應(yīng)以及皮膚及其附件損害多見，癥狀為惡心、嘔吐、腹部不適、頭痛、寒戰(zhàn)、靜脈炎等。其中嚴(yán)重ADR 1 例，表現(xiàn)為全身粟粒樣皮疹。在15 例ADR 中，有10 例患者停藥后好轉(zhuǎn)，另外5 例在停藥并給予相應(yīng)藥物治療后好轉(zhuǎn)。

對丹紅注射液不良反應(yīng)影響因素分析：病例組入院病情嚴(yán)重、溶媒為木糖醇以及合并二丁酰環(huán)磷腺苷鈣的病例顯著多于對照組。將上述3 項因素進行多因素Logistal 回歸分析，發(fā)現(xiàn)溶媒使用木糖醇是丹紅注射液發(fā)生ADR 的危險因素。根據(jù)該藥說明書，其溶媒應(yīng)為5%GS 葡萄糖注射液，在伴有糖尿病等特殊情況時可改用0.9%氯化鈉注射液。相比于0.9%氯化鈉注射液和5%GS 注射液，使用木糖醇注射液作溶媒時，更易發(fā)生ADR，這提示在使用丹紅注射液時，應(yīng)嚴(yán)格按照該藥說明書進行輸液配制。

本研究表明，丹紅注射液不良反應(yīng)發(fā)生率較低。而利用醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)結(jié)合巢氏病例對照研究進行藥物安全性評價方法更為適宜，值得推廣。