顧史洋，魏 征，季麗莉，王志梅，莊靜麗，程志祥，王偉光，袁 玲，承璐雅，柯 楊，劉 澎

復旦大學附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

Castleman ?。–astleman disease, CD）是一組少見的淋巴增生性疾病，2018 年被列入中華人民共和國第一批罕見病目錄。CD 的病理特點及發(fā)展過程均有異質(zhì)性。根據(jù)受累淋巴結(jié)的病理特征，CD 分為透明血管（hyaline vascular，HV）型，漿細胞（plasma cell，PC）型及混合型；根據(jù)受累部位，CD 可分為單中心型（UCD）及多中心型（MCD）。UCD 發(fā)病率相對較高，但多數(shù)患者通過單純手術(shù)治療可獲得長期生存；MCD 異質(zhì)性高，根據(jù)人類皰疹病毒8 型（HHV-8）及HIV 的感染情況，可分為HIV 感染相關(guān)MCD、HHV-8 感染相關(guān)MCD 及HHV-8 陰性MCD，其中HHV-8 陰性MCD 也稱為特發(fā)性多中心型CD（iMCD）。iMCD 包括非特指型（iMCD-NOS）及 iMCD-TAFRO 亞型［1-2］。

近 年 來 關(guān) 于iMCD 的 研 究 較 多，2018 年Castleman 病協(xié)作網(wǎng)（CDCN）發(fā)布了首個國際iMCD 治療共識［3］，國內(nèi)學者亦通過Ⅱ期 RCT 研究探討其治療策略［4］，推動了iMCD 診治的進展。本研究分析了本中心近年收治的CD 患者的臨床病理特征及其對患者生存的影響，尤其是iMCD 患者的診治與生存情況，進而為CD 的研究提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入復旦大學附屬中山醫(yī)院血液科2015 年1 月至2020 年10 月經(jīng)組織病理學證實的95 例CD 患者，分析其臨床、病理特征，實驗室檢查結(jié)果，治療情況，以及不同亞型患者間的生存差異。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（B-2017-033R），取得患者知情同意。

入選排除標準：（1）經(jīng)本院病理科醫(yī)師診斷或會診證實為CD；iMCD 除符合組織病理學診斷外，還須滿足 2017 年CDCN 標準［3］，須同時符合2 條主要標準、2 條次要標準，次要標準中至少有1 條為實驗室標準，且排除感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤或淋巴增殖性疾病等與CD 患者臨床表現(xiàn)相似的疾病。（2）患者治療前后臨床資料完整。（3）隨訪時間不短于3 個月。隨訪至2021 年2 月，剔除隨訪過程中失訪的患者

1.2 資料采集 （1） 基線臨床資料：年齡、性別、病灶最大徑，發(fā)病時有無B 組癥狀、脾腫大、漿膜腔積液、骨髓累及、是否符合TAFRO 亞型等。（2）基線實驗室指標：血常規(guī)、生化、免疫球蛋白、免疫固定電泳、炎癥因子、C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL-6）等。（3）病理亞型：HV 型、PC 型和混合型。（4） 患者的治療方案。（5）患者的生存資料：無進展生存率（PFS）及總生存率（OS）。無進展生存期定義為自治療之日至任何有書面記錄的疾病進展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r間間隔?？偵嫫诙x為自治療之日至有書面記錄的任何原因?qū)е滤劳龅臅r間間隔。

1.3 療效評價 與淋巴瘤不同，評估iMCD 的療效時除觀察腫大淋巴結(jié)是否縮小及縮小程度外，還應觀察患者癥狀改善情況和實驗室指標（如CRP、血紅蛋白、白蛋白、肌酐）的變化趨勢。目前國內(nèi)外多采用CDCN 在2017 年提出的iMCD療效評估標準。該標準包括3 個維度：生化、淋巴結(jié)和癥狀改善。其中，癥狀維度重點關(guān)注疲乏、厭食、發(fā)熱和體質(zhì)量下降這4 個核心癥狀。根據(jù)這3 個維度，將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）［1］。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計學分析。滿足正態(tài)分布的連續(xù)性變量以表示，2 組間比較采用t 檢驗，3 組間比較采用one-way ANOVA 檢驗；不服從正態(tài)分布者以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。分類變量以n(%)表示，組間比較采用檢驗。上述檢驗均為雙側(cè)檢驗，檢驗水準（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線臨床特征 95 例患者均由兩名病理科醫(yī)師確診為CD，其中HV 型56 例、PC 型24 例、混合型15 例。結(jié)果（表1、表2）顯示：MCD 組（n=26）患者PC 型比例、臨床表現(xiàn)（B 組癥狀、脾大、漿膜腔積液）發(fā)生率、血沉、炎癥指標（IgG等）均高于UCD 組（n=69，P＜0.05）。

表1 患者基線臨床病理資料

表2 患者基線實驗室檢查結(jié)果

2.2 治療情況 69 例UCD 患者中，60 例（86.96%）接受外科手術(shù)完整切除病灶，余9 例（13.04%）僅行粗針穿刺或部分切除活檢。26 例MCD 患者均為HHV-8 陰性，其中21 例（80.71%）患者符合iMCD-NOS 診斷，另5 例（19.23%）患者為無癥狀性MCD（aMCD），無HHV-8 相關(guān)MCD 及iMCD-TAFRO 亞型患者。UCD 及 aMCD 患者未行全身藥物治療。21 例iMCD-NOS 經(jīng)手術(shù)取典型病灶完整切除活檢（14 例，66.67%）、部分切除活檢（4 例，19.05%）或粗針穿刺活檢（3 例，14.29%）證實；結(jié)合iMCD 診斷標準明確診斷后，患者均接受激素、免疫調(diào)節(jié)劑、利妥昔單抗、化療藥物中的一種或多種全身治療（表3）。

表3 iMCD-NOS 患者藥物治療方案

2.3 療 效 95 例患者中位隨訪 39.8（24.2，50.7）個月，失訪3 例（均為非iMCD-NOS 患者）。21 例iMCD-NOS 患者中，最佳療效為CR 1 例、PR 16 例、SD 4 例。手術(shù)切除或僅活檢且完成隨訪患者共 71 例，其最佳療效為CR 60 例、PR 2 例、SD 9 例。

2.4 生 存 隨訪期內(nèi)，15 例患者出現(xiàn)疾病進展（PFS 事件），UCD 組2 例、MCD 組13 例；死亡（OS事件）7 例，均為MCD 患者?？傮w 1 年P(guān)FS 為89.2%，預測 3 年P(guān)FS 為 78.8%，預測 3 年OS 為92.2%。其中，MCD 患者預測3 年P(guān)FS 為52.1%，預測 3 年 OS 為 78.2%，預測 5 年OS 為 70.2%。UCD 患者因生存期長，隨訪期內(nèi)PFS 及OS 事件少，未達到預測PFS 及OS 統(tǒng)計學閾值。

3 討 論

CD 作為一組異質(zhì)性疾病，病理亞型、病灶數(shù)目、基線臨床和實驗室特征等均影響治療策略和患者生存。本研究中UCD 及MCD 患者病理亞型分布、病灶最大徑、合并癥狀（B 組癥狀、肝脾腫大、漿膜腔積液等）以及血紅蛋白、炎癥指標、免疫指標等差異有統(tǒng)計學意義。本研究中UCD 占72.63%、MCD 占27.37%，MCD 患者中有80.77%（21/26 例）為iMCD。國外文獻［5］報道，總體iMCD 占MCD 患者的 33%～58%，但中國人群中該比例達84%。本研究中UCD 中HV 型比例較高，MCD 中PC 型比例較高，與國內(nèi)外報道［1-2］一致。此外，本研究中患者合并B 組癥狀、脾大、漿膜腔積液比例較低，可能與本中心患者通過體檢篩查發(fā)現(xiàn)病變者比例較高，而以出現(xiàn)全身癥狀首診比例較低相關(guān)。

本研究中，MCD 患者預測5 年OS 為70.2%，優(yōu)于國內(nèi)外文獻報道（51%～65%）［6-7］，可能亦與本研究中患者多通過體檢發(fā)現(xiàn)病灶，從而診治較早相關(guān)。此外，本研究中，患者發(fā)病時的淋巴細胞絕對值多低于正常下限（41.1%，39/95），僅1 例高于正常上限，推測亦可能與炎癥通路激活及患者異常免疫狀態(tài)有關(guān)；既往文獻未報道CD 患者淋巴細胞減少現(xiàn)象，擬后續(xù)進一步擴大樣本量分析并進行相關(guān)機制研究。

CD 發(fā)病假說包括自身免疫/自身炎癥假說、副腫瘤綜合征假說、病原體假說等，其共同病理生理機制包括IL-6 等炎癥因子上調(diào)和（或）血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）上調(diào)，進而導致過度血管化和（或）多克隆淋巴細胞/漿細胞增生，部分患者可出現(xiàn)全身細胞因子風暴和（或）高炎癥狀態(tài)［1,3,8］。根據(jù)上述機制，對于iMCD，可采用IL-6 靶向治療［9］、利妥昔單抗治療、免疫調(diào)節(jié)治療、激素治療、化療等。國內(nèi)外文獻［1,3,9］報道，上述藥物單用或聯(lián)用對iMCD 有一定療效。司妥昔單抗等新藥也顯示出較好的療效及安全性，6 年疾病控制率達97%，患者6 年生存率達100%［9-10］。本研究中，對于UCD 患者及aMCD 患者，未給予全身藥物治療；除3 例失訪外，余均接受規(guī)律隨訪，2 例僅接受活檢的UCD 患者隨訪中病灶增大，后續(xù)接受病灶完整切除。隨訪過程中，UCD 患者暫未發(fā)生副腫瘤性天皰瘡、閉塞性細支氣管炎、二發(fā)腫瘤（如霍奇金或非霍奇金淋巴瘤）等UCD 常見合并癥。5 例aMCD 患者隨訪過程中病情未進展。對于iMCD，本研究根據(jù)專家共識和診療路徑［3，8］，結(jié)合患者是否為重型iMCD、具體臨床表現(xiàn)、合并癥、耐受性等特點，個體化選擇藥物予以單用或聯(lián)用，總體療效較佳，總體反應率（ORR）較高，未發(fā)生治療相關(guān)嚴重不良事件。

綜上所述，本研究示CD 患者合并脾大、漿膜腔積液等情況的比例較低；MCD 患者5 年預測OS 優(yōu)于既往報道。上述現(xiàn)象可能與本中心患者多通過體檢篩查發(fā)現(xiàn)而非出現(xiàn)明顯臨床癥狀后就診發(fā)現(xiàn)（即患者的診治時間點前移）有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)CD 患者常合并淋巴細胞絕對值降低，有待進一步探討機制。后續(xù)須增加樣本量、延長隨訪時間，進一步探討不同病理亞型CD 患者病理生理機制，以及臨床及實驗室指標（如有無B 組癥狀、脾大等“侵襲性”表現(xiàn)，是否為高炎癥狀態(tài)、有無淋巴細胞減少等）對治療藥物選擇的指導作用，并選擇患者進行司妥昔單抗等新藥的組合方案應用及探討，以提高對該疾病的認識及診治水平，進而延長患者生存。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。