冷 斐，林世龍，韓 霏，鐘 鳴，吳 威

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200032

目前，膿毒癥已成為全球性的重大疾病負(fù)擔(dān)。最新的第3 版國際共識(shí)［1］將膿毒癥定義為宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)而致的危及生命的器官功能障礙。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)［2］表明，膿毒癥與下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）軸的異常應(yīng)答有關(guān)，機(jī)體可通過激活HPA軸引起皮質(zhì)醇濃度升高來控制炎癥反應(yīng)，但隨著疾病的進(jìn)一步發(fā)展，腎上腺皮質(zhì)功能紊亂，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)失控。膿毒癥患者皮質(zhì)醇水平存在高度異質(zhì)性，導(dǎo)致臨床上很難依據(jù)其濃度對患者表型進(jìn)行分組并進(jìn)一步指導(dǎo)治療。

雖然糖皮質(zhì)激素是膿毒癥的常規(guī)輔助治療藥物，但目前仍缺少堅(jiān)實(shí)的證據(jù)來指導(dǎo)其合理應(yīng)用［3］。群組軌跡建模（group-based trajectory modeling，GBTM）作為一種新的表型分組工具，可利用指標(biāo)在時(shí)間維度上的變化進(jìn)行潛在類別分析，成為重癥領(lǐng)域的熱點(diǎn)［4-6］。本研究旨在探討能否根據(jù)膿毒癥患者的血漿皮質(zhì)醇水平軌跡劃分新的膿毒癥亞型，以指導(dǎo)診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年3 月至2021年8 月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科住院治療的96 例成人膿毒癥患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥 3.0 定義［1］；（2）膿毒癥起病 24 h 內(nèi)；（3）預(yù)計(jì)ICU 住院時(shí)間超過3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往長期使用皮質(zhì)醇類藥物；（2）既往存在激素分泌異常史；（3）入組后72 h 內(nèi)因病情必須使用皮質(zhì)醇類藥物者。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（B2021-501R），所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者收入ICU 后篩查病因，處理誘發(fā)膿毒癥的原發(fā)病灶或感染部位，并啟動(dòng)膿毒癥集束化治療以積極改善患者一般情況。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病情況、感染病灶等。在入組后的24 h 內(nèi)完成相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，并記錄基線序貫器官衰竭評分（SOFA）和急性生理與慢性健康評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）?；颊呷虢M后的首個(gè)晨8 時(shí)記為時(shí)間點(diǎn)T1，T1 后的首個(gè)下午4時(shí)記為時(shí)間點(diǎn)T2，次日晨8 時(shí)記為T3、下午4 時(shí)記為T4，第3 個(gè)晨8 時(shí)記為時(shí)間點(diǎn)T5，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)抽取患者血液進(jìn)行血漿皮質(zhì)醇濃度檢測。記錄患者ICU 住院時(shí)間、總住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、28 d死亡率和90 d 死亡率等。對所有數(shù)據(jù)收集過程進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，由1 名醫(yī)師錄入數(shù)據(jù)，另一名醫(yī)師進(jìn)行數(shù)據(jù)校對，確保數(shù)據(jù)完整和準(zhǔn)確。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 分析數(shù)據(jù)，采用Kolmogorov-Smirnova 進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s 表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用檢驗(yàn)。采用 Graphpad Prism 8.0 繪制 Kaplan-Meier 生存曲線?；诨颊咂べ|(zhì)醇水平時(shí)序數(shù)據(jù)的軌跡特點(diǎn)，采用生長混合模型（growth mixture modeling，GMM）方法對膿毒癥患者進(jìn)行分類，以貝葉斯信息 準(zhǔn) 則（Bayesian information criterion，BIC）［7］確定分組的個(gè)數(shù)。采用R 語言3.6 版本“LCMM”工具包［8］完成軌跡分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 結(jié)果（表1）顯示：96 例膿毒癥患者中位年齡68 歲，以男性患者為主（66 例，68.8%）。誘發(fā)膿毒癥的原發(fā)病以腹部感染為主（80例，83.3%）；合并癥以腫瘤居多（61.5%），特別是腸道腫瘤（破裂引發(fā)腹膜炎）。入組患者平均SOFA 評分為7 分。

表1 膿毒癥患者的一般資料分析

2.2 皮質(zhì)醇水平軌跡及潛在類別分組 對患者入組后T1 至T5 時(shí)間點(diǎn)的血漿皮質(zhì)醇濃度變化進(jìn)行GBTM 分析，結(jié)果（圖1）顯示：根據(jù)皮質(zhì)醇水平軌跡可將患者分為2 組，即皮質(zhì)醇水平由較高濃度逐漸回落組（回落組，n＝33）和皮質(zhì)醇水平在相對正常范圍內(nèi)波動(dòng)且波動(dòng)較為穩(wěn)定組（穩(wěn)定組，n＝63）。

圖1 膿毒癥患者皮質(zhì)醇水平軌跡分析

2.3 回落組和穩(wěn)定組的臨床資料比較 結(jié)果（表2）顯示：回落組患者入組時(shí)SOFA 評分及APACHEⅡ評分高于穩(wěn)定組（P＜0.01）?；芈浣M患者28 d死亡率（42.4% vs 17.4%，P＝0.008）和 90 d 死亡率（45.5% vs 22.2%，P＝0.019）較穩(wěn)定組更高。回落組患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于穩(wěn)定組（P＝0.006），IL-8、IL-10 等高于穩(wěn)定組（P＜0.05）。

表2 不同皮質(zhì)醇水平軌跡患者情況對比

2.3 生存曲線分析 Kaplan-Meier 生存曲線（圖2）顯示：回落組和穩(wěn)定組28 d 和90 d 累計(jì)生存率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.007、P＝0.01）。

圖2 2 組患者28 d（A）和90 d（B）Kaplan-Meier 生存曲線

3 討 論

膿毒癥是一種高異質(zhì)性綜合征，患者的誘因及病理生理表現(xiàn)各異，難以用固定模式治療［9］。而臨床亞表型的識(shí)別可能有助于指導(dǎo)個(gè)性化治療。本研究使用的GBTM 是有限混合建模的一種專門應(yīng)用［10］。該方法通過分析縱向數(shù)據(jù)，評估可能與每組亞型軌跡曲線相關(guān)的因子，用于識(shí)別某項(xiàng)具有特定軌跡的變量，并將相關(guān)群體分組［11］。近年來，Bhavani 等［4］通過分析感染患者體溫的變化軌跡得出不同的感染亞型，各亞型間有不同的基礎(chǔ)生理狀態(tài)及臨床結(jié)局。進(jìn)一步研究［5］發(fā)現(xiàn)，不同體溫變化軌跡患者的免疫應(yīng)答不同。國內(nèi)Wang等［6］發(fā)現(xiàn)，不同液體平衡縱向軌跡患者間死亡率及腎臟不良事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果表明，針對膿毒癥患者較為復(fù)雜的干擾因素，利用變量縱向數(shù)據(jù)軌跡，而不是單個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值，可能更有助于有效區(qū)分亞型。

既往關(guān)于使用激素治療膿毒癥的研究較多，但結(jié)論不一。Rochwerg 等［12］在 2018 年發(fā)表的系統(tǒng)性回顧研究中提出，用激素治療嚴(yán)重膿毒癥患者能小幅度降低死亡率。2019 年一項(xiàng)納入9 564例膿毒癥患者的系統(tǒng)性回顧研究［13］發(fā)現(xiàn)，激素治療與 28 d 死亡率降低相關(guān)（RR＝0.90，95%CI 0.82～0.98）。然而，近期一項(xiàng)納入12 304 例膿毒癥患者的系統(tǒng)性回顧研究［14］結(jié)果顯示，采用激素治療與否患者的28 d 和長期死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究［15］發(fā)現(xiàn)，膿毒癥休克患者基線血漿總皮質(zhì)醇及游離皮質(zhì)醇濃度較健康對照組明顯升高，但在病程中，激素水平變化趨勢不一致，同時(shí)患者對促腎上腺皮質(zhì)激素的刺激反應(yīng)也不同。該結(jié)果提示，類似研究得出相左結(jié)論的原因可能為不同膿毒癥患者對炎癥損傷的免疫應(yīng)答不同，導(dǎo)致其對激素治療反應(yīng)表現(xiàn)出異質(zhì)性。

本研究通過分析膿毒癥患者的血皮質(zhì)醇水平軌跡將患者區(qū)分為回落組和穩(wěn)定組?；芈浣M基線的血皮質(zhì)醇濃度明顯超出正常范圍上限，雖在較短時(shí)間內(nèi)迅速下降，但總體仍高于穩(wěn)定組，臨床上表現(xiàn)為病情更嚴(yán)重（SOFA 和APACHE Ⅱ評分較高）；同時(shí)，IL-8、IL-10 等細(xì)胞因子水平亦較高，可能提示更強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)?；芈浣M患者的28 d 及90 d 死亡率顯著高于穩(wěn)定組。

本研究存在一定局限性：（1）作為一項(xiàng)回顧性觀察研究，其結(jié)果無法解釋皮質(zhì)醇水平軌跡與臨床結(jié)局之間的因果關(guān)系；（2）樣本量較小，同時(shí)未能完全排除其他干擾因素，仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者2 種新的皮質(zhì)醇水平軌跡表型亞組，提示不同患者對炎癥損傷的免疫反應(yīng)不同，為預(yù)測和識(shí)別膿毒癥患者的不同亞型提供了新方向。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。