李 釗，許 可，秦琳琳，趙曉剛

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院胸外科，上海 200433

隨著肺癌篩查計(jì)劃與低劑量CT 胸部檢查的普及，多灶性磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule,GGN）的診斷率呈上升趨勢(shì)［1-2］。這類患者的肺部結(jié)節(jié)具有明顯的磨玻璃樣或貼壁型（ground glass/lepidic, GG/L）生長(zhǎng)成分。經(jīng)手術(shù)切除的肺結(jié)節(jié)病理表現(xiàn)為以貼壁為主型的早期肺腺癌，如 原 位 腺 癌（adenocarcinoma in situ, AIS）、 微浸 潤(rùn) 性 腺 癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA）、貼壁為主型肺腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma, LPA）。2016 年國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）共識(shí)［3］將這類疾病命名為多灶性GG/L 肺腺癌。由于該類患者病灶通常分散在雙肺，且無(wú)法同期切除所有病灶，可能保留一部分結(jié)節(jié)密切隨訪。

多灶性GG/L 肺腺癌是一種特殊的肺腺癌，相比于同時(shí)性多原發(fā)性肺癌（synchronous multiple primary lung cancer, sMPLC），其具有治療療效好，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低的預(yù)后特征［4］。但其術(shù)式選擇與切除范圍缺乏統(tǒng)一的指導(dǎo)意見，同時(shí)缺乏大樣本量的高質(zhì)量回顧性研究［5］。上海市肺科醫(yī)院針對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)早期肺腺癌制定的診療共識(shí)［6］提出，對(duì)多灶性肺結(jié)節(jié)的處理應(yīng)遵循“主病灶（dominant tumor, DT） 優(yōu) 先， 兼 顧 次 要 病 灶（secondary nodule, SN）”的原則。但 DT 與 SN 的相對(duì)位置存在多種模式，手術(shù)方案需經(jīng)綜合評(píng)估后決定。在無(wú)法完整切除所有病灶的患者中，約8.0%的殘留結(jié)節(jié)可能在隨訪過(guò)程中發(fā)生變化［7］，如大小增加、實(shí)性成分出現(xiàn)［8］。殘留結(jié)節(jié)有無(wú)影像學(xué)進(jìn)展人群的臨床特征是否具有差異，需要進(jìn)一步探究。Gao等［9］于2017 年回顧分析了小樣本、多種族的多灶性GG/L 肺腺癌患者的臨床特征。但該研究對(duì)手術(shù)方法缺乏細(xì)致分析，且未納入因殘留結(jié)節(jié)接受外科治療的患者。

因此，本研究回顧性納入單中心、大樣本量有殘留結(jié)節(jié)的多灶性GG/L 肺腺癌患者群體，分析殘留結(jié)節(jié)有進(jìn)展的亞組人群的臨床特征與生存預(yù)后，以期為該類特殊人群的治療模式與管理策略的制訂提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選擇2016 年2 月至2019年9 月在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院胸外科接受診治的有殘留結(jié)節(jié)的多灶性GG/L 肺腺癌患者1 622 例。在術(shù)前胸部 CT 影像上，多灶性 GGN 包括病灶直徑最大（≥1 cm）、影像學(xué)侵襲性具有優(yōu)勢(shì)的DT，至少有1 個(gè)純磨玻璃結(jié)節(jié)。本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（K22-302），所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）胸部CT 影像學(xué)診斷為多發(fā)性肺結(jié)節(jié)并接受腫瘤切除手術(shù)患者；（2）通過(guò)病理報(bào)告確認(rèn)病理類型為AIS、MIA、LPA 患者；（3）根據(jù)DT 病理診斷排除病理類型為非貼壁型（腺管型、乳頭型、實(shí)性、微乳頭型）、鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、肉瘤樣癌、其他未分類的腫瘤患者；（4）根據(jù)IASLC制定的多灶性GG/L 肺腺癌的臨床與病理診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，確定為多灶性GG/L 肺腺癌患者。復(fù)核患者術(shù)前、術(shù)后CT 影像。患者納入排除流程見圖1。

圖1 有殘留結(jié)節(jié)的多灶性GG/L 肺腺癌患者的納入排除流程圖

1.3 觀察指標(biāo) 收集基線資料（性別、年齡、吸煙史、DT 大小、DT 影像學(xué)表現(xiàn)等）、手術(shù)相關(guān)資料（DT 切除方式、整體手術(shù)方式、手術(shù)切除范圍）。記錄患者生存狀態(tài)（死亡、截?cái)啵?、總體生存時(shí)間（OS）；OS 為最后1 次手術(shù)日期至隨訪死亡或最后1 次隨訪時(shí)間間隔。

1.4 隨訪方式 隨訪起點(diǎn)為患者第1 次手術(shù)時(shí)間；對(duì)于殘留結(jié)節(jié)有影像學(xué)進(jìn)展的患者，隨訪終點(diǎn)為通過(guò)胸部CT 影像學(xué)確認(rèn)殘留結(jié)節(jié)出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展?；颊叨ㄆ谠谛赝饪崎T診進(jìn)行術(shù)后監(jiān)測(cè)，包括胸部CT、血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)和腹部超聲檢查。每年進(jìn)行1 次骨掃描和腦部磁共振檢查。隨訪頻率為前 2 年每 3 個(gè)月 1 次，第 3 年每 6 個(gè)月 1 次，以后每年1 次。對(duì)于隨訪患者的再次干預(yù)原則：如果第1 次手術(shù)未切除的殘留結(jié)節(jié)持續(xù)增大，實(shí)性成分出現(xiàn)、增大，外科醫(yī)生在綜合評(píng)估患者心肺功能后予以手術(shù)切除。將在3~6 個(gè)月內(nèi)無(wú)門診隨訪記錄或無(wú)CT 影像記錄的患者視為隨訪不規(guī)律，不納入生存分析。

1.5 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 處 理 采 用 SPSS 25.0 和 R 4.2.0“MatchIt”包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。按照患者的性別、年齡、吸煙史、DT 切除后的病灶大小、DT 術(shù)前影像中有無(wú)實(shí)性成分等基線特征，采用傾向評(píng)分匹配（propensity score matching）方法，按照 1 ∶ 3比例匹配殘留結(jié)節(jié)有進(jìn)展與無(wú)進(jìn)展的患者。使用Kaplan-Meier 分析法評(píng)估患者OS。連續(xù)變量以x±s 表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；分類型變量以n(%)表示，組間比較采用檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 1 622 例患者人口學(xué)基線特征：較年輕（≤65 歲，80.2%），女性（1 093 例，67.4%）、不吸煙者（1 456 例，89.8%）居多。多數(shù)（84.0%）患者因肺癌篩查發(fā)現(xiàn)肺部多灶性GGN而接受診治。CT 影像學(xué)表現(xiàn)以GGN 為主型居多（74.7%）。

結(jié)果（表1）顯示：與有進(jìn)展組相比，匹配前無(wú)進(jìn)展組的DT 最大徑更大、無(wú)實(shí)性成分為主者占比更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。第1 次手術(shù)切除DT 及部分可切除的SN 后，平均隨訪時(shí)間為（35.51±11.29）個(gè)月（95%CI 33.74～37.29）。其中，有159 例（9.8%）患者殘留結(jié)節(jié)出現(xiàn)了影像學(xué)進(jìn)展（圖2）。匹配后，2 組人群年齡、性別、吸煙史、DT 最大徑及影像學(xué)表現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 多灶性GG/L 肺腺癌典型病例肺部CT 影像學(xué)特征

表1 殘留結(jié)節(jié)有進(jìn)展與無(wú)進(jìn)展患者1 ∶3 傾向性評(píng)分匹配前、后的人口基線特征比較

患者女，78 歲，2015 年10 月發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)性磨玻璃結(jié)節(jié)，其中最大者（DT，1.59 cm×1.22 cm）位于左下肺，CT值－354.6 HU；右上肺見一微小磨玻璃結(jié)節(jié)（RN，最大徑0.5 cm），CT 值－656.6 HU （A）。行左下肺葉切除術(shù)，術(shù)后病理提示DT 為浸潤(rùn)性肺腺癌（貼壁型為主）。2018 年5 月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)右上肺RN 較前明顯進(jìn)展，1.26 cm×1.09 cm，CT 值－359.8 HU（B）；經(jīng)綜合評(píng)估后行右上肺葉切除術(shù)，術(shù)后病理提示其為浸潤(rùn)性肺腺癌，貼壁型為主。

2.2 DT 腫瘤病理及基因特征 結(jié)果（表2）顯示：559 例 多 灶 性 GG/L 肺 腺 癌 的 DT 以 LPA 居多（398 例，71.2%），MIA 和AIS 分別有 113 例（20.2%）和48 例（8.6%）；殘留結(jié)節(jié)有進(jìn)展組與無(wú)進(jìn)展組的DT 病理類型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.478）。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變基因以 L858R突變型表達(dá)占比最多（41.5%，232/559），19Del突變型占23.4%（131/559），其他類型占6.6%（37/559）。殘留結(jié)節(jié)有進(jìn)展與無(wú)進(jìn)展組EGFR 突變基因均以L858R 為主，各突變基因亞型占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.597）。

表2 殘留結(jié)節(jié)無(wú)進(jìn)展組與進(jìn)展組患者的DT 病理及突變基因特征的比較

2.3 手術(shù)治療 結(jié)果（表3）顯示：559 例多灶性GG/L 肺腺癌患者中，DT 主要分布在右上肺（217例，38.8%）、左上肺（138 例，24.7%）。DT 的切除方式主要為肺葉切除術(shù)（320 例，57.2%），亞肺葉切除以肺段切除居多（176 例，31.5%）。多數(shù)手術(shù)切除為單一肺葉（350 例，62.6%）切除。DT 與SN 位于同一肺葉者有423 例（75.7%），手術(shù)方式以肺葉切除為主（280 例，66.2%）；DT與SN 位于同側(cè)不同肺葉者有150 例（26.8%），手術(shù)方式以肺葉聯(lián)合亞肺葉切除為主（84 例，56.0%），聯(lián)合亞肺葉切除占44.0%；DT 與SN 位于不同側(cè)者有43 例（7.7%），手術(shù)方式以聯(lián)合亞肺葉切除為主（23 例，53.5%），肺葉聯(lián)合亞肺葉切除占46.5%。

表3 2 組患者的第1 次手術(shù)方式特征比較

2 組患者接受DT 解剖性肺切除術(shù)（肺葉、肺段、楔形切除）的比例相仿；進(jìn)展組患者的手術(shù)切除范圍均為跨2～3 個(gè)肺葉，肺葉切除范圍與無(wú)進(jìn)展組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。DT 與SN 位于同肺葉、同側(cè)不同肺葉或不同側(cè)肺時(shí)，殘留結(jié)節(jié)有進(jìn)展組與非進(jìn)展組患者第1 次接受的手術(shù)方式差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 生存分析 結(jié)果（圖3）顯示：559 例多灶性GG/L 肺腺癌患者的5 年OS 率為98.5%。進(jìn)展組2次手術(shù)后有4 例患者局部復(fù)發(fā)，2 組人群的5 年OS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（97.5% vs 100%，P＝0.122）；手術(shù)切除范圍在單一肺葉的亞組患者與切除范圍跨2～3 個(gè)肺葉的亞組患者的5 年OS 率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（98.9% vs 99.3%，P＝0.794）。

圖3 多灶性GG/L 肺腺癌患者的5 年OS 率

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，多灶性GG/L 肺腺癌患者的人群特征為年齡≤65 歲、女性、不吸煙者偏多。在影像學(xué)表現(xiàn)上，多發(fā)病灶以GGN 為主型居多，病理類型以LPA 居多，提示GGN 表型與肺腺癌病理分類相關(guān)。有研究［10］證明，多灶性GGN 手術(shù)切除的病灶多為腺癌或癌前病變（98.9%）。多灶性GG/L肺腺癌呈惰性生長(zhǎng)，約75%的GGN 病灶不具有潛在侵襲性［11］。既往研究［12］證明，腺癌貼壁為主型的生長(zhǎng)模式與無(wú)淋巴結(jié)受累是sMPLC 的獨(dú)立有利預(yù)后因素。因此，此類人群接受外科治療的預(yù)后很好［4,13］。

本研究中，殘留結(jié)節(jié)有進(jìn)展與無(wú)進(jìn)展組患者DT 病理亞型、EGFR 突變基因表達(dá)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)展組切除范圍較大（跨肺葉），由于該因素與DT 與SN 的相對(duì)位置有關(guān)，將其與手術(shù)方式進(jìn)行整合，發(fā)現(xiàn)兩組手術(shù)方式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。究其原因：（1）多灶性GG/L 肺腺癌各病灶之間相對(duì)獨(dú)立，即每個(gè)病灶在腫瘤發(fā)生起源上互不影響［14-15］。因此，探討殘留結(jié)節(jié)進(jìn)展相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，除分析患者臨床特征外，也應(yīng)尋找流行病學(xué)病因，分析患者風(fēng)險(xiǎn)暴露相關(guān)遺傳變異因素［16］；（2）手術(shù)方式可能通過(guò)術(shù)后并發(fā)癥、圍術(shù)期死亡率來(lái)影響生存，但其不影響殘留結(jié)節(jié)的影像學(xué)、病理亞型的變化。既往研究［9,17］提示，肺切除程度可能影響多發(fā)性肺腺癌患者的生存［17］，但與殘留結(jié)節(jié)進(jìn)展或進(jìn)展相關(guān)干預(yù)無(wú)關(guān)［9］。

本中心對(duì)多灶性GG/L 肺腺癌的首要策略是根治性切除DT。DT 的大小與病理亞型決定了患者最高的T 分期，是預(yù)后獨(dú)立影響因素［7］。因此，本研究中DT 的切除方式以解剖性肺切除為主，其中超過(guò)50%為肺葉切除、肺段切除占31.5%。而肺段切除為最大徑≤2 cm、實(shí)性成分占比（CTR）＞0.5 的周圍型肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式［18］，因此本中心對(duì)于影像學(xué)特征為最大徑≤2 cm、CTR≤0.5 的DT，積極采取肺段切除術(shù)。解剖性切除方式對(duì)腫瘤學(xué)結(jié)局影響也較小。另外，外科手術(shù)的整體設(shè)計(jì)需要考慮DT 與SN 的相對(duì)位置。在外科手術(shù)策略上，一項(xiàng)全球范圍調(diào)查研究［19］發(fā)現(xiàn)，81%的外科醫(yī)生傾向行手術(shù)切除，手術(shù)方式以肺葉切除術(shù)（針對(duì)DT）聯(lián)合肺段切除術(shù)（針對(duì)SN）為主。本研究中，DT 與SN 位于同一肺葉時(shí)，以單一肺葉切除為主（66.2%），這樣可避免在單一肺葉范圍內(nèi)行聯(lián)合亞肺葉切除導(dǎo)致切緣不足和局部復(fù)發(fā)增加的風(fēng)險(xiǎn)。DT 與SN 位于同側(cè)不同肺葉時(shí)，建議選擇肺葉聯(lián)合亞肺葉切除或者聯(lián)合亞肺葉切除。在對(duì)DT行根治性解剖性切除后，由于SN 在不同肺葉上，有足夠的切除范圍，保證切緣超過(guò)2 cm 條件下選擇亞肺葉切除可以減少肺功能損失，提高術(shù)后生活質(zhì)量，也避免了左全肺切除的發(fā)生［17,20］。當(dāng) DT 與SN 位于不同側(cè)時(shí)，手術(shù)方式與DT 與SN 同側(cè)不同肺葉的情況相同，但切除DT 或SN 的優(yōu)先性應(yīng)綜合考慮患者的估計(jì)術(shù)后肺功能、各肺葉通氣灌注比值與手術(shù)難易程度，評(píng)估手術(shù)過(guò)程中對(duì)側(cè)肺單肺機(jī)械通氣壓力和患者耐受性后決定［21］。

另外，本研究生存分析發(fā)現(xiàn)，多灶性GG/L肺腺癌的患者接受外科治療的預(yù)后良好，5 年OS 率達(dá)98.5%，這與其影像學(xué)表現(xiàn)以GGN 為主型、病理亞型為貼壁型肺腺癌密切相關(guān)。有研究［12］表明，GGN 與貼壁為主型病理成分均是該類患者預(yù)后較好的相關(guān)因素。本研究中2 組患者的5年 OS 率相似（97.5% vs 100%，P=0.122），說(shuō)明無(wú)論殘留結(jié)節(jié)有無(wú)影像學(xué)進(jìn)展可能都不影響患者的預(yù)后，與既往研究［9,12］觀點(diǎn)一致。雖然殘留結(jié)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)為實(shí)性成分增加或大小增長(zhǎng)（可能與中低分化的浸潤(rùn)性成分發(fā)展有關(guān)），但該亞組患者在接受第2 次手術(shù)后依然能獲得95%以上的5 年生存期。該結(jié)論說(shuō)明：（1）對(duì)于多灶性GG/L 肺腺癌患者，如果存在無(wú)法完整切除的殘留結(jié)節(jié)，外科醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)指征，對(duì)殘留結(jié)節(jié)進(jìn)行術(shù)后密切隨訪；（2）殘留結(jié)節(jié)出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展后，有可能發(fā)展為浸潤(rùn)性程度更高的腫瘤，可考慮進(jìn)行第2 次手術(shù)切除，該類患者應(yīng)中斷隨訪，積極接受后續(xù)外科治療，以獲得良好預(yù)后。

本研究存在一定局限性：（1）為回顧性研究，患者的篩選與納入可能受研究類型的限制而存在選擇性偏移。采用PSM 方法對(duì)殘留結(jié)節(jié)有無(wú)進(jìn)展亞組人群的基線特征進(jìn)行平衡，但可能導(dǎo)致病例納入不完全。（2）缺乏殘留結(jié)節(jié)進(jìn)展后接受手術(shù)切除患者的術(shù)后肺功能、生活質(zhì)量及經(jīng)濟(jì)效益相關(guān)數(shù)據(jù)，無(wú)法綜合評(píng)估納入患者的其他臨床結(jié)局，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)多灶性GG/L 肺腺癌患者的臨床特征與sMPLC 相似，但整體預(yù)后較好。在手術(shù)策略上應(yīng)遵循優(yōu)先解剖性切除DT，聯(lián)合亞肺葉切除SN 的原則，綜合選擇治療方案。而且，殘留結(jié)節(jié)有無(wú)進(jìn)展以及進(jìn)展后接受第2 次手術(shù)切除并不影響患者的預(yù)后。當(dāng)殘留結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展后需要評(píng)估再次手術(shù)治療的指征。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。