宋業(yè)紅，曹志遠(yuǎn)，刁娟娟

過敏性紫癜又稱IgA血管炎，是一種兒科常見的系統(tǒng)性血管炎性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，當(dāng)前研究認(rèn)為由于感染、過敏、藥物作用等因素，導(dǎo)致體內(nèi)形成免疫復(fù)合物沉積于毛細(xì)血管壁而引起的血管性炎癥[1-2]。臨床以非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、腹痛、胃腸道出血及血尿、蛋白尿等癥狀為主[3-4]。本病有反復(fù)或復(fù)發(fā)特點(diǎn)，預(yù)后多與腎臟受累程度相關(guān)[5]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)以抗感染、抗過敏、抗凝、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主要治療手段[6]，短期起效較快，長期用藥不良反應(yīng)大[7]。中醫(yī)治療因不良反應(yīng)較小且不易復(fù)發(fā)而具有獨(dú)特優(yōu)勢[8]。其中，濕熱與外感風(fēng)熱是兒童過敏性紫癜最常見的致病因素[9]。本研究以現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)方法為基礎(chǔ)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法對治療濕熱型過敏性紫癜的中藥方劑進(jìn)行處理，分析其處方用藥規(guī)律，不僅可以豐富當(dāng)前學(xué)術(shù)研究，同時可為臨床提供相應(yīng)參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源 計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(Wanfang)，檢索式以“過敏性紫癜”為主題詞，并含“濕熱”。篩選1981年1月1日至2020年12月31日近40年相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 以中醫(yī)藥為治療方法的臨床研究；明確疾病為過敏性紫癜，證型為濕熱、濕熱痹阻、濕熱內(nèi)蘊(yùn)或濕熱瘀阻等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 動物實(shí)驗(yàn)類、綜述類文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；方劑組成未明確，影響采集的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理

1.4.1 中藥名稱規(guī)范 根據(jù)《中華人民共和國藥典》2020版[10]、《中華本草》[11]以及全國高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[12]，統(tǒng)一規(guī)范藥物的名稱、性味，如“白豆蔻”“白蔻仁”規(guī)范為“豆蔻”，“雙花”規(guī)范為“金銀花”，“云苓”規(guī)范為“茯苓”，“蟬衣”規(guī)范為“蟬蛻”，“生薏仁”“生薏苡仁”“薏米”規(guī)范為“薏苡仁”，“元參”規(guī)范為“玄參”，“元胡”規(guī)范為“延胡索”等；“微寒”“大寒”規(guī)范為“寒”，“微苦”規(guī)范為“苦”，“微溫”規(guī)范為“溫”。

1.4.2 數(shù)據(jù)錄入 將篩選所得處方藥物輸入到Excel 2019，采用雙人雙機(jī)獨(dú)立錄入，交叉檢查，若發(fā)現(xiàn)問題及時查閱相關(guān)資料并更正，以確保錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4.3 數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用Excel 2019將藥物、藥味、藥性以及歸經(jīng)進(jìn)行頻次頻率統(tǒng)計(jì)；運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0對藥物進(jìn)行可視化分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；運(yùn)用IBM SPSS Statistics 22.0對高頻藥物進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

共篩選出符合條件的文獻(xiàn)101篇，涉及101個中藥處方。

2.1 高頻中藥頻次統(tǒng)計(jì) 101個中藥處方中包括中藥159味，藥物總頻次為1 079次。使用頻次≥15的高頻中藥共22味，其中，排名前3的中藥依次為薏苡仁(55次，54.46%)、黃柏(50次，49.50%)、蒼術(shù)(39次，38.61%)。結(jié)果見表1。

表1 方劑中使用頻次≥15的中藥

2.2 中藥藥性統(tǒng)計(jì) 中藥藥性合計(jì)1 079次，依次為寒(580次，53.75%)、溫(241次，22.34%)、平(163次，15.11%)、涼(94次，8.71%)、熱(1次，0.09%)，見圖1。

圖1 中藥藥性統(tǒng)計(jì)

2.3 中藥藥味統(tǒng)計(jì) 所有藥物藥味共1 670次，依次為苦味(606次，36.29%)、甘(499次，29.88%)、辛(311次，18.62%)、淡(133次，7.96%)、酸(70次，4.19%)、咸(51次，3.05%)，見圖2。

圖2 中藥藥味統(tǒng)計(jì)

2.4 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 所有藥物歸經(jīng)累計(jì)2 908次，依次為肝經(jīng)(571次19.64%)、肺經(jīng)(433次，14.89%)、胃經(jīng)(413次，14.20%)、脾經(jīng)(406次，13.96%)、心經(jīng)(355次，12.21%)，腎經(jīng)(240次，8.25%)、膀胱(176次，6.05%)、大腸(109次，3.75%)、膽(78次，2.68%)、小腸(68次，2.34%)、心包(35次，1.20%)、三焦(24次，0.83%)，見圖3。

圖3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.5 中藥歸類統(tǒng)計(jì) 根據(jù)全國高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[12]對高頻中藥進(jìn)行歸類，主要涉及清熱利濕、化瘀止血等藥物，見表2。

表2 高頻中藥歸類總結(jié)

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置強(qiáng)鏈的下限為15，弱鏈的上限為10，構(gòu)建藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化網(wǎng)絡(luò)圖，見圖4；使用Apriori算法進(jìn)一步挖掘不同中藥之間的配伍關(guān)系，設(shè)置支持度≥10%、置信度≥85%，得到2味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則6條，支持度較高的有薏苡仁→蒼術(shù)、黃柏→蒼術(shù)、薏苡仁→牛膝；3味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則24條，支持度最高的有黃柏→蒼術(shù)+薏苡仁、薏苡仁→蒼術(shù)+黃柏、黃柏→牛膝+薏苡仁等；4味藥關(guān)聯(lián)規(guī)則18條，支持度較高的有蒼術(shù)→牛膝+黃柏+薏苡仁、黃柏→牛膝+蒼術(shù)+薏苡仁、薏苡仁→牛膝+蒼術(shù)+黃柏，見表3～5。

圖4 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表3 藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(%)

表4 3味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(%)

表5 4味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(%)

2.7 系統(tǒng)聚類分析 使用SPSS Statistics 22.0軟件對22味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，得到聚類分析結(jié)果，見圖5，結(jié)合相關(guān)專業(yè)知識對聚類圖進(jìn)行分析，可分為5類，見表6。

圖5 高頻藥物聚類分析

3 討論

過敏性紫癜屬祖國醫(yī)學(xué)“血證”“葡萄疫”“紫癜風(fēng)”等范疇[7]?！锻饪普凇て咸岩摺酚性?，“葡萄疫，其患生于小兒，感于四時不正之氣，郁于皮膚不散，結(jié)成大小青紫斑點(diǎn)，色若葡萄”，小兒“臟腑嬌嫩，形氣未充”易受外感六淫之邪侵襲，同時小兒為“純陽”之體，感受邪氣易化熱入里，小兒“脾常不足”且喜食肥甘，釀生濕熱，火熱之邪燔灼，傷及血脈，迫血妄行而致血不循經(jīng)，溢于肌表，發(fā)為紫癜[13]。離經(jīng)之血即為“瘀”，既是病理產(chǎn)物又是影響病情的重要因素[14]。

表6 高頻藥物聚類分析總結(jié)

結(jié)合上述，認(rèn)為過敏性紫癜濕熱證發(fā)病的關(guān)鍵是“熱”邪，與“濕”“瘀”密切相關(guān)[15]，而“濕”性趨下、易襲陰位的特點(diǎn)，使得濕熱型過敏性紫癜常累及下焦，多見臀部及下肢紫癜，甚則出現(xiàn)血尿、蛋白尿等腎損傷癥狀，“濕”性重濁黏滯則會導(dǎo)致病情纏綿難愈，反復(fù)發(fā)作。

3.1 頻次分析 本研究結(jié)果表明，22味高頻藥物歸類以清熱藥、利水滲濕藥、止血藥等為主，主要包括薏苡仁、黃柏、蒼術(shù)、赤芍、紫草、甘草、牡丹皮、牛膝、地黃、黃芩等，藥物總以清熱利濕、化瘀止血為主。使用頻次最高的薏苡仁，屬甘淡之品，功擅除濕，《本草新編》認(rèn)為薏苡仁“最善利水，不至損耗真陰之氣，凡濕盛在下身者，最適用之”，常與清熱類藥同用以清利濕熱，現(xiàn)代藥理研究表明薏苡仁具有調(diào)節(jié)水液代謝、抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用[16]。黃柏歸腎、膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒之效，長于清下焦?jié)駸?，對于過敏性紫癜濕熱證的病證特點(diǎn)尤為適合，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)黃柏具有抗菌、抗癌、抗糖尿病、保護(hù)血管、免疫抑制等多種藥理作用[17-18]。蒼術(shù)，歸脾、胃、肝經(jīng)，具有燥濕健脾之效，朱震亨有云，“蒼術(shù)治濕，上、中、下皆有可用”，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)蒼術(shù)提取物具有抗炎、抗腫瘤、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用[19]。以上從中醫(yī)理論及現(xiàn)代藥理兩個方面分別進(jìn)行討論，兩種結(jié)果得以相互印證。四氣五味結(jié)果顯示用藥以寒涼最多，其次為溫平，藥味主要為苦、甘、辛為主，苦味藥能瀉火、燥濕，甘藥可滲濕、涼潤，辛味藥具有發(fā)散行血之功，正治“濕熱瘀阻”之證。藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示以肝經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)為主，肝具有主疏泄及主藏血的生理功能，疏泄功能異常，?？蓪?dǎo)致藏泄失度，氣機(jī)不調(diào)，導(dǎo)致氣滯則血瘀，攝血功能障礙肝不藏血而致血不循經(jīng)引起血瘀出血等表現(xiàn)；肺可主一身之氣，同時能與百脈相通，葉天士曾云，“溫邪上受，首先犯肺”，容易犯肺的外邪不只是溫?zé)嶂埃瑢?shí)際上將其理論擴(kuò)展至“外邪侵襲，首先犯肺”亦屬合理，外邪侵襲，肺失宣降，氣無所主，影響血脈通行；中焦脾胃具有運(yùn)化之功，同時還具統(tǒng)攝血液之效，濕邪易于困脾，脾胃失于健運(yùn)又能釀生內(nèi)濕，更困于脾，久之可致脾失統(tǒng)攝而使血溢脈外。三藏皆與血病相關(guān)，若功能失常既可單獨(dú)致病又可合而為病，故臨床用藥應(yīng)注重肝肺與脾胃等。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，薏苡仁、黃柏、蒼術(shù)、牛膝、紫草、牡丹皮、茜草、白茅根等關(guān)系密切，其中薏苡仁、黃柏、蒼術(shù)、牛膝藥物組合使用頻率最高，為核心藥物組合，此四味藥是四妙丸的藥物組成，四妙丸出自《成方便讀》，由二妙散、三妙丸衍生而來，本方以黃柏為君，清熱燥濕，擅清下焦?jié)駸?，蒼術(shù)燥濕健脾以為臣，牛膝既能祛瘀活血又可引諸藥入下焦，與甘淡功擅健脾除濕的薏苡仁共為佐藥，共奏清熱利濕之功。此方原為濕熱下注之下肢痿痹所設(shè)，臨床應(yīng)用不應(yīng)拘泥于下肢痿痹，只要證屬下焦?jié)駸峤钥伸`活用之?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)四妙丸可以抑制炎性細(xì)胞浸潤和細(xì)胞免疫反應(yīng)，而具有明顯的抗炎、抗菌以及免疫抑制作用[20-21]，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療手段相契合。紫草、牡丹皮、茜草、白茅根等藥具有涼血止血，活血化瘀等功效，可以看出對于過敏性紫癜濕熱證的治療不僅重視“濕”與“熱”，亦重視“瘀血”，臨證治療本病應(yīng)將清熱利濕與化瘀止血之法貫穿整個疾病始終。

3.3 聚類分析 聚類分析結(jié)果得到5個聚類方，蒼術(shù)、牛膝、薏苡仁、黃柏、滑石、豆蔻為四妙丸加滑石、豆蔻，與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果相符，滑石、豆蔻均有利濕之效，可增強(qiáng)四妙丸清利濕熱之效。牡丹皮、地黃、赤芍、黃芩、黃連、當(dāng)歸為犀角地黃湯與清胃散化裁而來，具有清熱燥濕，涼血祛瘀的作用，犀角地黃湯為溫病熱入血分證的效方，臨床常用于治療血熱妄行之過敏性紫癜[22]，濕熱證熱性不及血熱妄行證，故去犀角，牡丹皮、地黃、赤芍組合體現(xiàn)出涼血與活血散瘀并用而無耗血動血之弊的特點(diǎn)。白茅根、小薊、丹參、茜草為當(dāng)代溫病大家趙紹琴常用組合[23-25]，功專涼血止血、活血祛瘀，繼承了葉天士“入血猶恐耗血動血，直須涼血散血”的觀點(diǎn)。C4組合中，茯苓、白術(shù)可補(bǔ)脾利水，“諸濕腫滿，皆歸于脾”，若脾失健運(yùn)，則濕邪停聚，茯苓、白術(shù)使脾歸健運(yùn)，以絕濕之源，結(jié)合紫草涼血活血，適于濕瘀之證。焦梔子、防風(fēng)、甘草組合具有清熱瀉火，和中利濕的作用，適于初起風(fēng)熱侵襲之證。上述聚類藥物組合各有特色，功效總以清熱祛濕、活血祛瘀、涼血止血為主，正對病理因素“濕”“熱”“瘀”之邪，臨證運(yùn)用應(yīng)靈活配合，不可拘泥。本病與溫病熱入營血證候相似，臨床還應(yīng)重視并借鑒溫病的相關(guān)辨治方法。

過敏性紫癜濕熱證主要涉及“熱”“濕”“瘀”等病理因素，常以苦、甘、辛類藥物用以清熱、祛濕、化瘀，重視肝、肺及脾胃與血證的關(guān)系，體現(xiàn)出清熱利濕與化瘀止血并重的用藥特點(diǎn)，臨證清熱利濕常用“四妙丸”為主方加減，同時靈活配合“活血化瘀”使?jié)駸崛?，瘀阻消，正氣?fù)來而諸癥自和。