周 正,宋美慧,褚光輝,付 玉

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院,中國(guó)云南 昆明 650500)

巴氯芬(baclofen)是γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的一種衍生物,在臨床上具有廣泛的用途。首先,巴氯芬可用作抗痙攣劑和中樞肌肉松弛劑[1～2]。其次,巴氯芬具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用[3]。此外,巴氯芬還可用于治療酒精或藥物成癮等[4～5],并且在治療精神分裂癥、抑郁癥、癲癇和阿爾茨海默病等精神或神經(jīng)疾病中具有一定的潛在用途[6～8]。

巴氯芬是迄今為止臨床上唯一使用的γ-氨基丁酸 B 型(γ-aminobutyric acid type B,GABAB)受體激動(dòng)劑[9]。GABAB受體在認(rèn)知神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要作用。在GABAB受體分布層面,其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布,在參與空間學(xué)習(xí)記憶的海馬腦區(qū)更是有較高的表達(dá)[3]。在GABAB受體功能層面,其神經(jīng)活動(dòng)與學(xué)習(xí)記憶、獎(jiǎng)勵(lì)、應(yīng)激和焦慮等功能相關(guān)[3,10～12],同時(shí)參與大量神經(jīng)系統(tǒng)和功能方面的調(diào)節(jié),包括神經(jīng)遞質(zhì)傳遞系統(tǒng)、傳導(dǎo)途徑、記憶和其他認(rèn)知功能等[10]。此外,GABAB受體還可以作為藥物成癮的潛在治療靶標(biāo)[13]。在GABAB受體的激動(dòng)劑和拮抗劑層面,其激動(dòng)劑能夠改善酒精依賴導(dǎo)致的工作記憶障礙[14],其拮抗劑能夠改善各種不同感知任務(wù)的行為表現(xiàn),如海馬依賴性的空間學(xué)習(xí)和記憶等[15]。

關(guān)于巴氯芬對(duì)認(rèn)知的影響目前已有一些研究,但結(jié)果尚存爭(zhēng)議。首先,已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)巴氯芬能夠改善認(rèn)知能力。例如,巴氯芬激活GABAB受體能夠改善應(yīng)激狀態(tài)下的空間記憶障礙[16],同時(shí)還能夠改善運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知能力[17]。其次,也有報(bào)道認(rèn)為巴氯芬對(duì)認(rèn)知功能無(wú)影響。例如,長(zhǎng)時(shí)程高劑量注射巴氯芬能夠短暫降低記憶能力,但不影響空間學(xué)習(xí)能力[9],也不影響參考和工作記憶。此外,還有研究發(fā)現(xiàn)巴氯芬能夠劑量依賴性地?fù)p傷空間學(xué)習(xí)能力[18～20]。這些差異性的研究結(jié)果可能來(lái)源于不同的藥物注射劑量、藥物在行為測(cè)試前的注射時(shí)間,以及不同的實(shí)驗(yàn)研究范式,如水迷宮和高架迷宮涉及懲罰、八臂迷宮涉及食物獎(jiǎng)勵(lì)因素等。

探索型Y迷宮是一種檢測(cè)動(dòng)物空間識(shí)別記憶能力的實(shí)驗(yàn)范式[21～22]。該迷宮是基于嚙齒類動(dòng)物探索新異環(huán)境的天性設(shè)計(jì)的,避免了獎(jiǎng)賞和懲罰對(duì)小鼠行為表現(xiàn)的影響。Y迷宮能夠在不需要學(xué)習(xí)規(guī)則的狀態(tài)下測(cè)量動(dòng)物的空間識(shí)別記憶能力。在該任務(wù)中,訓(xùn)練階段開(kāi)放兩個(gè)臂,關(guān)閉第3個(gè)臂,僅讓動(dòng)物探索開(kāi)放的兩個(gè)臂;測(cè)試階段則同時(shí)開(kāi)放3個(gè)臂,動(dòng)物可以在3個(gè)臂內(nèi)自由探索。實(shí)驗(yàn)完成后,研究者通過(guò)比較動(dòng)物對(duì)3個(gè)臂的探索程度來(lái)分析其對(duì)新異度與熟悉度的區(qū)別。

本研究旨在探討巴氯芬在不同劑量下對(duì)小鼠空間識(shí)別記憶能力的影響。通過(guò)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和Y迷宮實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)高劑量巴氯芬能夠損傷小鼠的運(yùn)動(dòng)能力及探索能力,并且巴氯芬能夠劑量依賴性地?fù)p傷小鼠的空間識(shí)別記憶能力。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

實(shí)驗(yàn)小鼠引進(jìn)于成都達(dá)碩實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司,均為成年C57BL/6雄性小鼠,體重為25～35 g,共47只。小鼠飼養(yǎng)于33 cm×20 cm×14 cm(長(zhǎng)×寬×高)的飼養(yǎng)籠中,每籠5～6只。小鼠在自然晝夜節(jié)律下,以自由飲食狀態(tài)飼養(yǎng),飼養(yǎng)室恒定溫度為23～25℃。所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的操作均符合中華人民共和國(guó)《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》相關(guān)規(guī)定。

1.2 藥物注射處理及動(dòng)物分組

巴氯芬(美國(guó)Sigma-Aldrich公司)用0.9%的生理鹽水(山東康寧藥業(yè)有限公司)溶解。在已有的巴氯芬相關(guān)研究中,1.0 mg/kg被認(rèn)為是相對(duì)較低劑量[18],6.0～10.0 mg/kg則被認(rèn)為是高劑量[16],因此本實(shí)驗(yàn)選取1.0 mg/kg、2.5 mg/kg和7.5 mg/kg分別對(duì)應(yīng)為低、中、高劑量組。實(shí)驗(yàn)組小鼠分別腹腔注射低、中、高劑量的巴氯芬,對(duì)照組小鼠則注射0.9%生理鹽水,注射體積均為0.01 mL/g。

在首先進(jìn)行的曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中,小鼠隨機(jī)分為4組(1個(gè)對(duì)照組、3個(gè)實(shí)驗(yàn)組),每組11～12只。所有小鼠按照既定分組在實(shí)驗(yàn)前30 min給藥。曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)束至少1周以后進(jìn)行Y迷宮實(shí)驗(yàn)。在Y迷宮實(shí)驗(yàn)中,所有小鼠重新隨機(jī)分組,并于Y迷宮實(shí)驗(yàn)前30 min給藥。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告,巴氯芬的半衰期約為5 h[23],因此在本研究中曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和Y迷宮實(shí)驗(yàn)至少間隔1周,以確保巴氯芬的完全代謝。

1.3 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)

曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)是用于檢測(cè)小鼠在新異環(huán)境中的探索能力、運(yùn)動(dòng)能力及焦慮程度的行為學(xué)方法。本實(shí)驗(yàn)所使用的曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)箱為實(shí)驗(yàn)室自制,由40 cm×40 cm×40 cm的正方體組成,底部分為中心區(qū)和外周區(qū)兩個(gè)部分,中心區(qū)大小為20 cm×20 cm,其余為外周區(qū)(圖1)。位于曠場(chǎng)箱正上方的攝像系統(tǒng)用于記錄小鼠在曠場(chǎng)內(nèi)的行為學(xué)。

圖1 小鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)運(yùn)動(dòng)軌跡圖黑色實(shí)線為小鼠運(yùn)動(dòng)軌跡路線,中間的方形范圍為曠場(chǎng)中心區(qū),其余為外周區(qū);右下角的●為小鼠進(jìn)入曠場(chǎng)的起始位置,另一個(gè)●為實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)小鼠所在位置。Fig.1 The trajectory of mice in the open field testThe black line is the path of the mouse movement.The square area in the middle represents the central area of the open field,and the rest is the peripheral area.“●”in the lower right corner is the starting position of mice when they entered the open field,and the other“●”is the ending location.

實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)將小鼠沿曠場(chǎng)箱一角面壁輕輕放入箱中,讓小鼠在箱內(nèi)自由活動(dòng)5 min并全程進(jìn)行視頻采集。實(shí)驗(yàn)時(shí)保持環(huán)境安靜、昏暗。曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)完成后,采用75%乙醇擦洗曠場(chǎng)箱,以除去氣味對(duì)下一只小鼠的嗅覺(jué)干擾。

每只小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)束后統(tǒng)計(jì)其在5 min內(nèi)的直立次數(shù),并用軟件統(tǒng)計(jì)分析小鼠在曠場(chǎng)內(nèi)的總行走距離、進(jìn)入中心區(qū)的次數(shù)及在中心區(qū)的停留時(shí)間等指標(biāo)。

1.4 Y迷宮實(shí)驗(yàn)

Y迷宮實(shí)驗(yàn)是用于檢測(cè)小鼠空間識(shí)別記憶能力的行為學(xué)方法。本實(shí)驗(yàn)所使用的Y迷宮設(shè)備為實(shí)驗(yàn)室自制,由3個(gè)臂組成,3個(gè)臂之間的夾角均為 120°,每個(gè)臂長(zhǎng) 30 cm、寬 8 cm、高 15 cm(圖2)。在中央?yún)^(qū)與3個(gè)臂相連處各有一個(gè)可移動(dòng)的隔板。Y迷宮的3個(gè)臂被隨機(jī)分為新異臂(novel arm)、起始臂(start arm)和其他臂(other arm)。起始臂為小鼠進(jìn)入迷宮時(shí)所在的臂。實(shí)驗(yàn)時(shí)在迷宮底部墊有適量墊料。位于Y迷宮正上方的攝像系統(tǒng)用于記錄小鼠在迷宮內(nèi)的行為學(xué)。

實(shí)驗(yàn)分為訓(xùn)練期(圖2,左)和測(cè)試期(圖2,右)。訓(xùn)練期:開(kāi)放Y迷宮的起始臂和其他臂,關(guān)閉新異臂;巴氯芬注射30 min后,小鼠由起始臂面壁放入迷宮,在起始臂和其他臂自由探索10 min。訓(xùn)練結(jié)束后小鼠回到原飼養(yǎng)籠,1 h后進(jìn)入測(cè)試期。測(cè)試期:同時(shí)開(kāi)放Y迷宮的新異臂、起始臂和其他臂,小鼠由起始臂面壁放入,在3個(gè)臂之間自由探索5 min。實(shí)驗(yàn)在安靜、昏暗的環(huán)境下進(jìn)行。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程使用攝像系統(tǒng)跟蹤記錄。訓(xùn)練期和測(cè)試期結(jié)束后分別混勻墊料,以防止氣味對(duì)下一只小鼠的嗅覺(jué)產(chǎn)生干擾。

圖2 小鼠Y迷宮實(shí)驗(yàn)運(yùn)動(dòng)軌跡圖左圖為Y迷宮實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練期小鼠的運(yùn)動(dòng)軌跡,右圖為測(cè)試期小鼠的運(yùn)動(dòng)軌跡。Fig.2 The trajectory of mice in the Y-maze testThe left figure shows the trajectory of mice during the training period of Y-maze experiment,and the right one shows the trajectory of mice during the test period.

實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,統(tǒng)計(jì)分析小鼠在測(cè)試期5 min內(nèi)的行走距離、穿梭次數(shù)以及在每個(gè)臂中的停留時(shí)間等指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 高劑量巴氯芬影響小鼠的運(yùn)動(dòng)及探索能力

首先,我們分析了小鼠在曠場(chǎng)中的行走距離。結(jié)果顯示,巴氯芬注射顯著影響小鼠在曠場(chǎng)中的行走距離[F(3,46)=29.26,P＜0.001]。與生理鹽水對(duì)照組相比,給小鼠注射1.0 mg/kg和2.5 mg/kg劑量的巴氯芬對(duì)小鼠的行走距離沒(méi)有顯著影響(兩者:P＞0.05),但是7.5 mg/kg劑量的藥物注射顯著降低了小鼠的行走距離(P＜0.001)(表1)。接下來(lái),我們分析了小鼠在曠場(chǎng)中的探索次數(shù)。結(jié)果顯示,巴氯芬注射顯著降低小鼠的探索次數(shù)[F(3,46)=26.831,P＜0.001]。與生理鹽水對(duì)照組相比,給小鼠注射1.0 mg/kg和2.5 mg/kg劑量的巴氯芬對(duì)小鼠的探索次數(shù)沒(méi)有顯著影響(兩者:P＞0.05),但是7.5 mg/kg劑量的藥物注射顯著降低了小鼠的探索次數(shù)(P＜0.001)(表 1)。

表1 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 1 The results of open field test (±s)

表1 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 1 The results of open field test (±s)

注:***P＜0.001 vs.生理鹽水對(duì)照組。Note:***P＜0.001 vs.the control group(0 mg/kg).

Baclofen/(mg·kg-1)0 1.0 2.5 7.5 Ambulation/cm 3 383.18±104.30 3 438.67±110.65 3 374.67±111.62 1 261.08±343.41***Rearing(time)37.09±3.09 38.00±3.69 38.92±4.09 2.83±2.57***Percentage of ambulation in center 11.95±1.43 9.99±1.20 9.82±1.15 9.95±2.73 Percentage of time in center area 11.36±1.51 9.73±1.08 9.25±1.13 6.56±2.17

此外,各劑量藥物處理對(duì)小鼠在曠場(chǎng)中心區(qū)域的行走距離百分比和停留時(shí)間百分比沒(méi)有顯著影響(兩者:P＞0.05),表明不同劑量的巴氯芬并未影響小鼠的焦慮程度。

2.2 巴氯芬對(duì)小鼠空間識(shí)別記憶能力的影響具有劑量依賴性

首先,我們統(tǒng)計(jì)分析了小鼠在新異臂的停留時(shí)間。結(jié)果顯示,巴氯芬注射顯著降低了小鼠在新異臂中的停留時(shí)間[F(3,46)=5.660,P=0.039]。與生理鹽水對(duì)照組相比,2.5 mg/kg和7.5 mg/kg劑量組小鼠的停留時(shí)間顯著降低(2.5 mg/kg,P＜0.05;7.5 mg/kg,P＜0.001),1.0 mg/kg劑量組則無(wú)顯著變化(P＞0.05)(表2)。接下來(lái),我們對(duì)小鼠在新異臂的停留時(shí)間百分比進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示,藥物注射組與對(duì)照組無(wú)顯著差異[F(3,39)=2.319,P=0.111]。此外,當(dāng)與33.3%的隨機(jī)水平相比時(shí),僅對(duì)照組在新異臂中的停留時(shí)間百分比表現(xiàn)出顯著差異(P＜0.01)(表2)。

由于曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)表明巴氯芬影響小鼠的運(yùn)動(dòng)能力,所以我們進(jìn)一步對(duì)小鼠在新異臂中的穿梭次數(shù)和行走距離的百分比與隨機(jī)水平(33.3%)進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示,2.5 mg/kg劑量組小鼠在新異臂中的停留時(shí)間百分比處于隨機(jī)水平(P=0.941),而穿梭次數(shù)和行走距離的百分比顯著大于隨機(jī)水平(兩者:P＜0.05);7.5 mg/kg劑量組小鼠則無(wú)論是在新異臂中的停留時(shí)間、穿梭次數(shù),還是行走距離,都處于隨機(jī)水平(三者:P＞0.05)(表2)。這些結(jié)果表明,7.5 mg/kg劑量組小鼠的空間識(shí)別記憶能力受到顯著抑制,且這種抑制作用受到藥物劑量的影響。

最后,為了考察小鼠在Y迷宮中的運(yùn)動(dòng)能力,我們統(tǒng)計(jì)分析了小鼠在Y迷宮3個(gè)臂中的總穿梭次數(shù)和總行走距離。結(jié)果顯示:與對(duì)照組相比,2.5 mg/kg和7.5 mg/kg藥物劑量均顯著降低了小鼠的總穿梭次數(shù)[F(3,46)=10.904,P＜0.001;中劑量:P＜0.01,高劑量:P＜0.001](表 2);同時(shí),7.5 mg/kg藥物劑量也顯著降低了小鼠的總行走距離[F(3,46)=7.770,P＜0.001;P＜0.001],但 2.5 mg/kg劑量組小鼠的總行走距離與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異(表2)。以上結(jié)果表明,7.5 mg/kg劑量組小鼠的運(yùn)動(dòng)能力受到抑制。

表2 Y迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 2 The results of Y-maze test(±s)

表2 Y迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 2 The results of Y-maze test(±s)

注:*P＜0.05,**P＜0.01,***P＜0.001 vs.生理鹽水對(duì)照組;#P＜0.05,##P＜0.01 vs.隨機(jī)水平(33.3%)。Notes:*P＜0.05,**P＜0.01,***P＜0.001 vs.the control group(0 mg/kg);#P＜0.05,##P＜0.01 vs.random level(33.3%).

Baclofen/(mg·kg-1)0 1.0 2.5 7.5 Time in novel arm/s 120.69±7.55 101.66±9.09 86.72±9.78*57.37±15.9***Total number of arm visit 40.45±3.58 34.00±3.66 26.67±3.04**13.25±3.75***Total ambulation of arm visit 1 545.18±438.12 1 370.33±384.98 1 236.58±577.83 637.75±509.57***Percentage of time in novel arm 44.26±2.65##38.68±3.31 33.01±3.91 31.54±6.12 Percentage of cross num in novel arm 37.14±1.39#38.23±1.75#39.74±2.29#33.66±2.60 Percentage of ambulation in novel arm 42.39±3.44#40.47±4.07 40.95±2.99#28.26±4.54

3 討論

在本研究中,我們檢測(cè)了巴氯芬對(duì)小鼠行為表現(xiàn)的影響。結(jié)果表明,巴氯芬能夠劑量依賴性地?fù)p傷小鼠的空間識(shí)別記憶能力;當(dāng)給予高劑量(7.5 mg/kg)的巴氯芬時(shí),小鼠的運(yùn)動(dòng)能力和探索能力出現(xiàn)降低,但所有劑量的巴氯芬都不影響小鼠的焦慮程度。

巴氯芬能夠激活GABAB受體,從而產(chǎn)生抑制性作用。在突觸前,GABAB受體的激活能夠抑制電壓門控鈣通道,減少囊泡神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[24];GABAB受體激活還可通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶減少囊泡募集,并因此降低環(huán)磷酸腺苷的活化[25]。巴氯芬作為GABAB受體激動(dòng)劑,還能抑制囊泡融合,從而減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。巴氯芬抑制興奮性谷氨酸和天冬氨酸釋放到突觸后神經(jīng)元上,致使突觸后神經(jīng)元具有更大去極化的可能性,從而產(chǎn)生抑制作用[26]。例如,在人和嚙齒類動(dòng)物中,神經(jīng)元gamma和theta頻段的震蕩在記憶的形成中起重要作用[27],海馬中錐體細(xì)胞突觸后的GABAB受體激活,能夠降低神經(jīng)元的gamma震蕩,從而影響學(xué)習(xí)與記憶能力[26]。

根據(jù)Dellu等[22,28～29]的描述,探索型Y迷宮是一種檢測(cè)動(dòng)物空間識(shí)別記憶能力的實(shí)驗(yàn)范式。該迷宮不需要學(xué)習(xí)規(guī)則,并且避免了獎(jiǎng)賞和懲罰對(duì)小鼠行為表現(xiàn)的影響。在本實(shí)驗(yàn)的對(duì)照組與低劑量組(1.0 mg/kg)中,小鼠在新異臂中的探索次數(shù)百分比都顯著大于隨機(jī)水平(33.3%),這與Dellu等[22,28～29]的描述一致。當(dāng)給予高劑量巴氯芬(7.5 mg/kg)時(shí),小鼠在Y迷宮的空間識(shí)別記憶能力出現(xiàn)損傷,這與Franek等[9]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致,他們報(bào)道了長(zhǎng)時(shí)程高劑量(10 mg/kg,14 days)注射巴氯芬能夠降低大鼠的記憶能力。當(dāng)給予中、高劑量巴氯芬時(shí),與對(duì)照組相比,小鼠在新異臂中的探索次數(shù)、停留時(shí)間和行走距離的百分比均出現(xiàn)不同程度的下降,表明巴氯芬影響小鼠的空間識(shí)別記憶能力且具有劑量依賴性。這與Mcnamara等[18]的研究結(jié)果一致,Mcnamara等報(bào)道巴氯芬劑量依賴性地?fù)p傷大鼠在水迷宮中的空間學(xué)習(xí)能力。此外,當(dāng)給予中等劑量巴氯芬時(shí),小鼠的運(yùn)動(dòng)能力并未受到影響,但小鼠在Y迷宮新異臂中的停留時(shí)間百分比已處于隨機(jī)水平,而在新異臂中的穿梭次數(shù)與行走距離的百分比卻高于隨機(jī)水平,表明此時(shí)小鼠認(rèn)知功能已出現(xiàn)部分損傷。已有報(bào)道顯示,巴氯芬能夠影響水迷宮行為表現(xiàn)的最低劑量為2.0 mg/kg[26],本研究使用的中等劑量與其接近。

此前,已有研究使用幾種不同的實(shí)驗(yàn)范式探究了巴氯芬對(duì)認(rèn)知的影響。比如:有研究使用巴恩斯迷宮和水迷宮等范式發(fā)現(xiàn),巴氯芬能夠改善空間記憶和運(yùn)動(dòng)障礙[16～17];有報(bào)道指出,在水迷宮實(shí)驗(yàn)中,巴氯芬損傷空間記憶能力[16]。此外,也有研究使用八臂迷宮等范式發(fā)現(xiàn),巴氯芬對(duì)認(rèn)知無(wú)影響或只有在高劑量時(shí)有短暫的影響[30]。本文的研究表明巴氯芬能夠劑量依賴性地?fù)p傷空間識(shí)別記憶能力,與上述報(bào)道之間的差異可能是由以下幾個(gè)原因造成的。首先,本研究使用的實(shí)驗(yàn)范式與上述不同,Y迷宮排除了獎(jiǎng)賞和懲罰對(duì)小鼠應(yīng)激的影響,從而避免了對(duì)其行為表現(xiàn)的干擾。其次,在上述實(shí)驗(yàn)中,巴氯芬是在行為測(cè)試前10 min、15 min或是測(cè)試前一個(gè)晚上開(kāi)始注射[11,16,31],而在本研究中,巴氯芬注射時(shí)間為行為測(cè)試前30 min,這可能對(duì)巴氯芬的最終作用產(chǎn)生重要影響,因?yàn)榘吐确彝ǔＴ谧⑸浜?.5～1 h開(kāi)始起效用[32],并且半衰期約為5 h[23]。

本研究在行為學(xué)水平上發(fā)現(xiàn),在基于嚙齒類動(dòng)物自然探索天性的Y迷宮實(shí)驗(yàn)中,巴氯芬能夠損傷小鼠的空間識(shí)別記憶能力,并且這種損傷作用具有劑量依賴性。有文獻(xiàn)報(bào)道,GABA系統(tǒng)在神經(jīng)元興奮/抑制平衡過(guò)程中起重要作用,并且在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中出現(xiàn)紊亂[1,6]。因此,后續(xù)我們將進(jìn)一步從電生理水平探究巴氯芬對(duì)小鼠興奮/抑制平衡的影響。

GABA系統(tǒng)具有神經(jīng)調(diào)節(jié)作用,目前研究人員已經(jīng)提出了各種策略,例如激動(dòng)作用、拮抗作用以及近年來(lái)對(duì)GABAB受體的正構(gòu)調(diào)節(jié)等,這些策略對(duì)藥物成癮、焦慮和抑郁等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有一定的治療作用。盡管目前關(guān)于GABAB受體的生理和病理調(diào)節(jié)尚不清楚,但是,越來(lái)越多的證據(jù)表明,GABAB受體將在各種精神疾病和神經(jīng)退行性疾病的治療中成為潛在的藥物治療靶標(biāo)[6～8]。本研究表明GABAB受體在空間識(shí)別記憶過(guò)程中起重要作用,提示在巴氯芬及其他GABAB受體相關(guān)藥物的臨床應(yīng)用過(guò)程中,相關(guān)人員要尤為注意高劑量藥物對(duì)認(rèn)知神經(jīng)系統(tǒng)的影響,從而避免對(duì)其產(chǎn)生損傷。